Pre-TCRα阻害剤

一般的なプレTCRα阻害剤としては、シクロスポリンA CAS 59865-13-3、FK-506 CAS 104987-11-3、ラパマイシンCAS 53123-88-9、アスコマイシンCAS 104987-12-4、PP 2 CAS 172889-27-9が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Pre-TCRαの化学的阻害剤は、T細胞レセプターのシグナル伝達と発生の様々な側面に着目し、様々なメカニズムでその機能を破壊することができる。例えば、シクロスポリンAとアスコマイシンは、T細胞活性化に必要な遺伝子をオンにする核因子を活性化するのに重要なリン酸化酵素であるカルシニューリンを標的とする。カルシニューリンを阻害することにより、これらの化学物質はT細胞成熟におけるPre-TCRαの役割に必要な下流のシグナル伝達を効果的に阻害する。同様に、FK506（タクロリムス）はFKBP12と複合体を形成してカルシニューリンを阻害し、それによってPre-TCRαが関与するT細胞活性化プロセスを阻害する。ラパマイシンは、FKBP12との相互作用を通じて、細胞の成長と増殖の中心的なキナーゼであるmTORを阻害し、それによって間接的にPre-TCRαの機能的能力を低下させ、Pre-TCRαが活動する細胞環境に影響を与える。

さらに、幅広いチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブは、TCRシグナル伝達カスケードの開始に重要なLckやFynなどのキナーゼを標的とする。これらのキナーゼの活性を制限することで、ダサチニブは間接的にPre-TCRαの機能を抑制する。同様に、Srcファミリーキナーゼ阻害剤であるPP2は、Pre-TCRαが関与する初期シグナル伝達イベントを阻害し、標的キナーゼ阻害がいかにPre-TCRα活性に影響を与えるかをさらに示している。ChelerythrineやGö 6983のようなPKC阻害剤は、TCR複合体からのシグナルの伝播に必要な酵素の機能を停止させ、この阻害はPre-TCRαの活性にまで及ぶ。PI3K阻害剤、すなわちLY294002やWortmanninは、TCRを介する機能に不可欠なPI3Kシグナル伝達カスケードを阻害し、間接的にPre-TCRαを阻害する。最後に、MEK阻害剤であるPD98059は、TCRとの結合後に活性化されるMAPK/ERK経路に作用し、発達中のT細胞におけるPre-TCRαの機能的有用性にとって重要なシグナル伝達経路を抑制する。