POLR2L アクチベーター

A23187は、カルシマイシンとも呼ばれるが、細胞内カルシウムレベルを増加させるカルシウムイオンフォアである。 細胞内カルシウムの上昇は、RNAポリメラーゼIIのサブユニットであるPOLR2Lタンパク質を活性化する。RNAポリメラーゼIIは、最適な構造と機能を発揮するために適切なカルシウムレベルを必要とする。

一般的に PMA として知られているこの化合物は、プロテインキナーゼ C（PKC）を活性化します。PKCはRNAポリメラーゼIIのC末端ドメイン（CTD）をリン酸化することが示されており、CTDにはPOLR2Lサブユニットが含まれ、ポリメラーゼ複合体の一部としてPOLR2Lの活性化につながります。

イオノマイシンは、A23187と同様のカルシウムイオンフォアである。これは選択的にカルシウムと結合し、細胞膜を越えて輸送することで細胞内カルシウム濃度を増加させる。A23187の場合と同様に、このカルシウムの増加は、POLR2Lサブユニットに影響を与えることでRNAポリメラーゼIIの機能を強化する可能性がある。POLR2Lサブユニットは、その活性がカルシウム濃度の変化に敏感である。

オカダ酸は、タンパク質ホスファターゼ PP1 および PP2A の阻害剤である。これらのホスファターゼの阻害は、POLR2L サブユニットを含む RNA ポリメラーゼ II CTD の脱リン酸化を妨げる。CTD の持続的なリン酸化は転写の活発な伸長期と関連しており、それによって POLR2L は活性化された状態に維持される。

カンタリジンは、タンパク質ホスファターゼ PP1 および PP2A の別の阻害剤である。これらのホスファターゼを阻害することで、カンタリジンは、RNA ポリメラーゼ II 複合体の一部である POLR2L サブユニットを含むタンパク質のリン酸化状態を増加させ、その活性化と転写活性の持続につながる。

オカダ酸やカンタリジンと同様に、カリキュリンAはタンパク質ホスファターゼPP1およびPP2Aの阻害剤である。脱リン酸化を防ぐことで、カリキュリンAはRNAポリメラーゼIIのCTD（転写伸長に不可欠なPOLR2Lサブユニットを含む）のリン酸化を維持し、POLR2Lの活性化をもたらす。

ブレデジンAはゴルジ装置の構造と機能を破壊し、シグナル伝達経路の変化を含む一連の細胞反応を引き起こす。この破壊は間接的に転写因子の活性の変化につながり、POLR2Lが構成要素であるRNAポリメラーゼIIのその後の活性化につながり、ストレス反応を補う。

MG-132はプロテアソーム阻害剤である。転写調節因子やその他のタンパク質の分解を阻害することで、MG-132はRNAポリメラーゼII活性を促進するタンパク質や、通常はCTDの脱リン酸化を抑制するタンパク質の分解を阻害し、POLR2Lサブユニットを含むRNAポリメラーゼIIの活性を間接的に増加させることができる。

トリコスタチンAはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。ヒストンのアセチル化状態を変化させることで、より緩やかなクロマチン構造となり、転写が促進される。これにより、転写のためのDNAテンプレートへのPOLR2Lを含むRNAポリメラーゼII複合体のアクセスが容易になり、間接的にその活性が増加する可能性がある。

ナトリウム酪酸塩は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のひとつであり、トリコスタチンAと同様に、ヒストンの過剰なアセチル化を誘導し、POLR2Lが関与するRNAポリメラーゼIIによる転写を促進します。これは、転写機構がDNAにアクセスしやすくなることで実現されます。