PLEKHG3阻害剤

一般的なPLEKHG3阻害剤としては、NSC 23766 CAS 733767-34-5、EHT 1864 CAS 754240-09-0、ML 141 CAS 71203-35-5、ZCL278 CAS 587841-73-4およびITX 3 CAS 347323-96-0が挙げられるが、これらに限定されない。

PLEKHG3の活性阻害は、その機能にとって重要なスモールGTPaseとの相互作用を標的とする様々な化合物によって達成される。このような阻害剤は、Rac1やCdc42のようなGTP結合型の低分子GTPaseと、それらに対応するGEFとの間の相互作用を不安定化することによって機能し、それによってこれらの分子スイッチの活性化を妨げる。Rac1とそのGEFの相互作用が妨げられると、PLEKHG3が仲介する下流のシグナル伝達作用が著しく低下し、PLEKHG3の機能的活性が全体的に低下する。さらに、Cdc42 GTPaseを選択的に標的とすることで、ある種の化合物はCdc42依存性のシグナル伝達経路を阻害することができ、活性化のための基質の利用可能性が減少するため、間接的にPLEKHG3のGEF活性を低下させる。これらの相互作用が遮断されると、アクチン細胞骨格の再編成、細胞遊走、RhoファミリーGTPase活性に依存する他のシグナル伝達カスケードなど、PLEKHG3によって組織化される典型的な細胞応答が弱まる。

さらに、PLEKHG3が介在する機能と統合する平行したシグナル伝達経路や細胞プロセスを阻害することによって、PLEKHG3を間接的に阻害する化合物もある。例えば、PLEKHG3と競合するGEFであるTrioの阻害や、ARF結合タンパク質が関与する膜輸送の阻害は、PLEKHG3が作用する細胞内状況を変化させることにより、PLEKHG3の活性を間接的に低下させる。Rac1-DH/PHインターフェイスを調節する化合物や、Rac1とCdc42の二重阻害剤として働く化合物も、これらのGTPaseの活性化を制限することにより、PLEKHG3の活性を低下させる一因となり、PLEKHG3のGEF活性に影響を与える。さらに、低分子GTPaseを標的とする細菌毒素やRhoA-GEF相互作用を阻害する化合物の使用は、PLEKHG3によって間接的に影響を受ける可能性のあるプロセスであるRhoAシグナル伝達を減少させる可能性がある。最後に、Wnt/β-カテニン経路内の相互作用を阻害することによって、ある種の阻害剤はPLEKHG3が調節する可能性のある生物学的プロセスに間接的に影響を与え、細胞内でPLEKHG3の機能的活性を効果的に減少させるメカニズムのスペクトルにさらに貢献することができる。