PARP-7阻害剤

一般的なPARP-7阻害剤としては、ルカパリブCAS 283173-50-2、オラパリブCAS 763113-22-0、ベリパリブCAS 912444-00-9、タラゾパリブCAS 1207456-01-6、セララセルチブCAS 1352226-88-0が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

PARP-7の化学的阻害剤は、DNA損傷修復経路において極めて重要な役割を果たすこのタンパク質の機能を阻害するために、様々なメカニズムで作用する。ルカパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、パミパリブ、AZD2461は、PARP-7のNAD+結合部位に結合して作用する。この結合はNAD+の構造を模倣し、酵素の触媒活性を競合的に阻害するため、PARP-7は標的タンパク質のADPリボシル化という役割を果たせなくなる。このADPリボシル化過程の妨害は、PARP-7の必須機能である一本鎖DNA切断の修復を停止させるので極めて重要である。特にタラゾパリブは、損傷が生じたDNA上にPARP-7を捕捉し、酵素活性を阻害するだけでなく、DNAとの複合体の中で酵素を停止させることによって阻害を増幅し、DNA修復の阻害を悪化させる。

さらに、UPF-1069、PJ34、INO-1001、3-アミノベンズアミド、AG14361には共通の阻害戦術があり、これらの化学物質はPARP-7の活性部位に直接結合し、その酵素機能を効果的に阻害する。UPF-1069とPJ34はNAD+結合部位を占有するため、PARP-7が通常のADPリボシルトランスフェラーゼ活性を発揮するのを直接阻害する。INO-1001と3-アミノベンズアミドは、NAD+分子の一部であるニコチンアミドの構造を模倣し、競合的阻害をもたらす。AG14361は、PARP-7の触媒部位への結合に優れ、DNA修復に必要なアクセプタータンパク質へのADP-リボースユニットの重要な移動を阻害する。この転移を阻害することにより、AG14361はPARP依存性のDNA損傷応答を破壊し、これは細胞プロセスにおけるPARP-7の機能に対するこの薬品の強力な阻害効果を証明するものである。