PADI3阻害剤

一般的なPADI3阻害剤としては、Streptonigrin CAS 3930-19-6、Disulfiram CAS 97-77-8、Phenylarsine oxide CAS 637-03-6、1,10-Phenanthroline CAS 66-71-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

PADI3の化学的阻害剤には、酵素の活性部位や必須補酵素を標的とし、その触媒機能を阻害する様々な化合物が含まれる。ハロアセトアミジンベースの分子であるCl-アミジンと、より強力な誘導体であるBB-Cl-アミジンは、PADI3の活性部位システイン残基を共有結合で修飾することにより作用し、酵素の機能を不可逆的に阻害する。この阻害メカニズムは、PADI3の特徴的な活性である、タンパク質を基質としてアルギニン残基をシトルリンに変換する酵素の能力を阻害するものである。同様に、GSK199はPADI3の活性部位に直接結合する低分子化合物であり、脱離過程を阻害することによってその活性を選択的に阻害する。もう一つの共有結合阻害剤であるTDFAは、アルギニン残基に対する酵素の作用に不可欠な触媒システインと安定な付加体を形成することにより、PADI3を標的とする。

さらに、ストレプトニグリンとジスルフィラムは異なるメカニズムでPADI3の機能を破壊する。ストレプトニグリンは鉄と相互作用し、活性酸素種を生成してPADI3の触媒システインを修飾し阻害する。金属イオンをキレートする能力で知られるジスルフィラムは、必要なカルシウムイオンと結合したり、酵素内の必須チオール基と相互作用したりしてPADI3を阻害し、その触媒活性を損なう。フェニルアルシンオキシドとo-フェナントロリンも、それぞれ酵素の機能に重要なチオール基やキレート金属イオンと相互作用することによってPADI3を阻害する。ブレキナールは、ピリミジン生合成を阻害することにより、PADI3を含む酵素活性を制御することが知られているヌクレオチドレベルの低下をもたらす。MLN4924は、NEDD8活性化酵素を阻害することにより間接的にPADI3に影響を与え、細胞内タンパク質のNEDD化状態を変化させ、PADI3のコンフォメーションや安定性を変化させる可能性がある。NSC95397はCdc25リン酸化酵素を阻害し、細胞周期の進行を変化させ、間接的にPADI3の制御機構や基質の利用可能性に影響を与える可能性がある。最後に、ジンクピリチオンはPADI3に結合し、その構造または基質相互作用を破壊する可能性があり、その結果、酵素活性が阻害される。