Npl1阻害剤

一般的なNpl1阻害剤としては、Palbociclib CAS 571190-30-2、Olaparib CAS 763113-22-0、Veliparib CAS 912444-00-9、Rucaparib CAS 283173-50-2、Trichostatin A CAS 58880-19-6が挙げられるが、これらに限定されない。

Npl1の化学的阻害剤は、DNA損傷応答と細胞周期制御の様々な側面を標的とし、機能阻害を達成する。CDK4/6阻害剤パルボシクリブは、細胞周期の進行、特にNpl1が関与するDNA修復機構が活性化するG1期からS期への移行を阻害することにより、Npl1の働きを阻害することができる。細胞周期の進行を停止させることで、DNA修復におけるNpl1の機能が求められなくなり、その作用が効果的に低下する。同様に、ATR阻害剤VE-821とCHK1阻害剤PF-477736は、DNA損傷に対する細胞応答に関与する重要なシグナル伝達経路を破壊する。VE-821は、DNA損傷応答の一部であるNpl1のような下流タンパク質を活性化するのに不可欠なATRキナーゼ活性を阻害する。PF-477736は、CHK1を介するチェックポイント経路を阻害することにより、Npl1が関与するDNA修復プロセスを阻害する。

トリコスタチンAやボリノスタットのようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クロマチン構造を修飾することによって間接的にNpl1を阻害し、その結果、損傷DNA部位へのNpl1のアクセス性を変化させる。このようなクロマチン・ダイナミクスの変化は、DNA損傷応答におけるNpl1のリクルートと機能に悪影響を及ぼす可能性がある。より特異的なDNA修復経路の領域では、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブのようなPARP阻害剤がPARPを一本鎖切断に捕捉し、塩基除去修復経路を阻害する。このトラップ機構により、Npl1はDNA修復における役割を適切に果たせなくなる。さらに、ATMキナーゼ阻害剤Ku-60019とDNA-PKcs阻害剤NU7441は、Npl1がその機能を発揮する重要なステップであるDNA二本鎖切断のシグナル伝達とプロセシングを損なう。NU7441で非相同末端結合経路を弱め、Ku-60019でDNA修復タンパク質のリクルートを妨害することにより、DNA二本鎖切断に対処するNpl1の効率が低下する。ミリンによるMRE11の阻害も、DNA二本鎖切断修復におけるMRN複合体の機能を阻害することによってNpl1に影響を与え、それによってNpl1が担う修復プロセスを阻害する。Nutlin-3は、間接的ではあるが、p53の安定化と活性化をもたらし、その結果、Npl1のDNA修復機能を迂回するような細胞の結果をもたらす可能性がある。