MEK2阻害剤

一般的なMEK2阻害剤としては、U-0126 CAS 109511-58-2、PD 98059 CAS 167869-21-8、セルメチニブ CAS 606143-52-6、トラメチニブ CAS 871700-17-3、コビメチニブ CAS 934660-93-2が挙げられるが、これらに限定されない。

MEK2阻害剤は主に、MEK2のATP結合部位、キナーゼドメイン、あるいは不活性型コンフォメーションを標的とすることによって作用し、それによってMAPK/ERK経路を調節する。U0126やPD98059のような化合物は、上流のRafキナーゼによって活性化されたMEK2の不活性型に結合する。これにより、MEK2の直接基質であるERK1/2のリン酸化と活性化が阻害される。セルメチニブ（Selumetinib）やトラメチニブ（Trametinib）を含む別の阻害剤群は、MEK2のキナーゼドメインを選択的に標的とし、下流のERK1/2活性化により特異性を与える。MEK2のキナーゼ活性を阻害することにより、これらの阻害剤はERK1/2のリン酸化を減少させるのに有効である。

このクラスの阻害剤のさらなる多様化には、MEK/RAFデュアル阻害剤であるRO5126766のような化合物がある。RO5126766は、直接結合によってMEK2を阻害するだけでなく、Rafを介したMEK2のリン酸化も阻害し、二重の作用様式を提供する。この二重阻害により、MEK2の活性をより包括的に調節することができる。さらに、TAK-733とGDC-0623は、MEK2のATP結合ポケットを標的とすることで、そのキナーゼ活性に影響を与え、下流の標的のリン酸化を阻害する。注目すべき重要な点は、これらの阻害剤のそれぞれが、MEK2の活性化またはキナーゼ活性を阻害することに特化したユニークな作用機序を有しており、このタンパク質を的確に標的とする選択肢を提供していることである。