Kremen-2阻害剤

一般的なKremen-2阻害剤としては、LGK 974 CAS 1243244-14-5、IWP-2 CAS 686770-61-6、XAV939 CAS 284028-89-3、IWR-1-endo CAS 1127442-82-3およびJW 55 CAS 664993-53-7が挙げられるが、これらに限定されない。

LGK-974とIWP-2は、酵素ポーキュパインに特化している。これらの作用機序は、Wntリガンドの成熟と分泌の前提条件であるWntタンパク質の脂質修飾を妨げることである。この最初のステップを阻害することによって、これらの阻害剤は経路全体に影を落とし、下流でKremen-2の関与を減少させる。さらに経路を進むと、XAV-939やIWR-1などの化合物は、β-カテニン破壊複合体にとって重要な足場タンパク質であるアクシンを安定化することによって効果を発揮する。これらの作用は、Wntシグナルの伝播の要であるβ-カテニンの加速された分解で頂点に達し、最終的にWnt標的遺伝子の転写反応が緩和され、Kremen-2の役割が抑制される。

同様に、JW55とKY02111は、β-カテニンとWntシグナル伝達の最後のメッセンジャーとして働く転写因子TCFとの間の極めて重要な相互作用を破壊する。この破壊は、Wnt傘下の遺伝子の転写を阻害し、それによって間接的にKremen-2の機能的出力を抑制する。FH535はPPAR経路も標的とすることで、阻害の範囲をWntシグナル伝達以外にも拡大し、細胞内シグナル伝達の相互関連性と、Kremen-2が調節する可能性のある経路に広範な影響を及ぼす可能性を示している。さらに、WAY-316606のような化合物は、当初は骨成長の促進に関係していたが、偶然にWnt経路に影響を及ぼすことが明らかになり、発見のセレンディピティな性質とKremen-2の活性に対するその意味を強調している。ケルセチンやエラグ酸のようなヒトの食事に広く含まれる天然物質は、Wntシグナル伝達をダウンレギュレートする能力を通じて、クレメン-2の間接的な調節因子として浮上してきた。これらの食餌性ポリフェノールは、Kremen-2阻害剤の多様な起源と、細胞コミュニケーションネットワークに影響を与える可能性を例証している。