Klotho アクチベーター

一般的なクロトー活性化因子には、リチウム CAS 7439-93-2、レスベラトロール CAS 501-36-0、ナトリウム酪酸塩 CAS 156- 54-7、N-アセチル-L-システイン CAS 616-91-1、1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩 CAS 1115-70-4などがある。

Klotho活性化剤は、様々な細胞プロセスを制御する鍵となるKlothoタンパク質の発現を調節する多様な化学物質群である。これらの化学物質は、異なる生化学的・細胞学的経路を通じて影響を及ぼし、Klotho発現を支配する複雑な制御ネットワークを示す。そのようなクラスのひとつに、塩化リチウムに代表されるGSK-3β阻害剤がある。Wnt経路のβ-カテニン分解複合体を破壊することによって、β-カテニンがKlothoの転写を制御していることから、塩化リチウムは間接的にKlothoを活性化する。もう一つのサブセットは、レスベラトロールやピセアタンノールのようなSIRT1活性化剤で、SIRT1/FOXO3a経路を調節する。SIRT1の活性化は、下流の標的であるFOXO3aがKlothoの転写を促進するため、Klothoの発現を高める。さらに、酪酸ナトリウムのようなHDAC阻害剤は、ヒストンのアセチル化に影響を与え、その遺伝子プロモーター周辺のクロマチン構造を変化させることにより、間接的にKlothoを活性化する。これらの多様な経路は、異なるクラスの活性化因子によるKlotho制御の多面的な性質を示している。

5-アザシチジンのようなエピジェネティック修飾因子は、DNAメチル化パターンに影響を与えることでKlothoの活性化に寄与する。Klothoの発現はDNAメチル化の制御を受けているので、DNAメチル化酵素を阻害すると間接的にKlothoが活性化され、Klothoレベルの制御におけるエピジェネティック機構の重要性が強調される。一方、N-アセチルシステインのような化合物は活性酸素除去剤として働き、酸化ストレスを緩和することで間接的にKlothoを活性化する。活性酸素レベルが上昇するとKlothoの発現が抑制されるため、N-アセチルシステインはKlothoレベルを最適に維持する上で重要な役割を果たしている。PPARγアゴニストに分類されるチアゾリジン系薬剤は、脂肪細胞の分化とインスリン感受性を調節することにより、間接的にKlothoを活性化する。PPARγ経路が活性化されると、Klothoの発現が増加することから、代謝経路とKlothoの調節の間の複雑な相互作用が強調されている。さらに、亜セレン酸ナトリウムに代表されるセレン化合物のセレンタンパク質発現への影響は、Klotho自体がセレンタンパク質であることから、間接的にKlothoを活性化する。これらの例は、Klotho活性化因子がKlotho発現に影響を及ぼす、微妙で相互に関連した経路を強調している。