KLHL32阻害剤

一般的なKLHL32阻害剤としては、アピゲニンCAS 520-36-5、Wortmannin CAS 19545-26-7、LY 294002 CAS 154447-36-6、オートファジー阻害剤、3-MA CAS 5142-23-4、U-0126 CAS 109511-58-2が挙げられるが、これらに限定されない。

KLHL32の化学的阻害剤は、様々なメカニズムで機能し、細胞内のタンパク質分解の中心であるユビキチン・プロテアソーム系におけるKLHL32の役割を阻害する。アピゲニン、ワートマンニン、LY294002および3-メチルアデニンは、プロテオスタシスの制御に重要なPI3K/Akt経路を標的とする。アピゲニンはPI3K/Akt経路を阻害することにより作用し、KLHL32の基質認識を阻害するか、ユビキチンリガーゼ活性を低下させることにより、KLHL32の機能阻害につながると考えられる。WortmanninはPI3Kの強力かつ不可逆的な阻害剤であり、タンパク質の分解に結びつく基質のリン酸化を減少させ、それによってKLHL32の機能を阻害すると考えられる。同様に、LY294002はPI3Kの選択的阻害剤であり、その作用は下流のAktシグナル伝達を減弱させ、KLHL32の一部であるユビキチン化プロセスの減少につながる可能性がある。3-メチルアデニンは、オートファジー阻害におけるその役割で知られているが、プロテアソーム分解の需要を減少させることにより、間接的にKLHL32の活性の減少につながる可能性がある。

U0126、SP600125、SB203580、MG132、ラクタシスチン、ボルテゾミブ（ベルケイドとしても知られる）、カーフィルゾミブなどの他の阻害剤は、細胞のシグナル伝達および分解経路の異なるノードを通してKLHL32に影響を与える。MEK1/2を選択的に阻害するU0126は、KLHL32が属するE3ユビキチンリガーゼの活性を制御するERK1/2シグナル伝達経路を阻害する。SP600125はJNK経路を阻害し、E3リガーゼのリン酸化依存的制御に影響を与え、KLHL32の機能に影響を与える。SB203580はp38 MAPKを特異的に標的とし、その阻害はユビキチン-プロテアソーム経路における基質のリン酸化状態に影響を与え、KLHL32の役割の阻害につながる可能性がある。MG132は、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こすプロテアソーム阻害剤であり、基質の蓄積によりKLHL32のフィードバック阻害につながる可能性がある。ラクタシスチンは、プロテアソームの活性部位に不可逆的に結合することで同様に作用し、ユビキチン化された基質のターンオーバーを阻害し、KLHL32の活性を間接的に低下させる。プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブとカルフィルゾミブは、共に分解されるべきタンパク質の滞留をもたらし、KLHL32の基質の分解を妨げることにより、KLHL32の機能を阻害する可能性がある。