KLHL21阻害剤

一般的な KLHL21 阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 17932 4-69-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3、サリドマイド CAS 50-35-1、レナリドミド CAS 191732-72-6。

KLHL21阻害剤には、タンパク質のターンオーバーと制御に重要なユビキチン化経路を標的とする様々な化合物が含まれる。MG-132やボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害し、その結果、KLHL21の基質が蓄積し、ユビキチン-プロテアソーム系におけるKLHL21の役割を間接的に阻害する。同様に、MLN 4924（Pevonedistat）は、KLHL21が関与するE3ユビキチンリガーゼ複合体の中心的な構成要素であるCullin 3の活性化に不可欠なNEDD8活性化酵素を阻害することによって、上流のプロセスを標的とする。クルクミンとクロロキンは、それぞれE3リガーゼ複合体内のタンパク質間相互作用を阻害することによって、またユビキチン化タンパク質の自食作用を阻害することによって、KLHL21の阻害にさらに寄与し、KLHL21の機能的活性を低下させる。

これらに加えて、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドのような化合物は、関連するE3リガーゼの基質受容体であるセレブロンとの相互作用を通じて、E3ユビキチンリガーゼ複合体のアセンブリーや機能に影響を与える可能性があることにより、間接的にKLHL21を阻害する。ユビキチン化プロセスは、同じメカニズムでKLHL21の基質をユビキチン化する能力を低下させるPYR-41とともに、E1酵素阻害剤であるMLN7243によっても標的とされる。オーラノフィンは、酸化還元制御に影響を与えることから、E3リガーゼ複合体内のタンパク質の機能状態を変化させ、間接的にKLHL21を阻害する可能性がある。最後に、オーロラキナーゼA阻害剤であるMLN8237（Alisertib）は、KLHL21の基質となりうるタンパク質のリン酸化状態を変化させることにより、KLHL21の活性を低下させることができる。このことは、タンパク質の安定性を制御する上で、リン酸化経路とユビキチン化経路が複雑に絡み合っていることを強調している。これらのKLHL21阻害剤は、様々なメカニズムでユビキチン-プロテアソーム系を阻害し、タンパク質分解過程の複雑な制御を強調している。