KLHL12阻害剤

一般的な KLHL12 阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407- 82-6、エポキシコミシン CAS 134381-21-8、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、およびイキサゾミブ CAS 1072833-77-2。

KLHL12の化学的阻害剤は、様々なメカニズムで機能し、細胞内でのKLHL12の活性を阻害する。Velcade、MG-132、Epoxomicin、Lactacystin、MLN2238、Carfilzomib、Oprozomib、Delanzomib、Marizomib、ONX 0914などのプロテアソーム阻害剤も同様の原理で作用する。これらの阻害剤は、通常KLHL12によってユビキチン化されるタンパク質のプロテアソーム分解を阻止する。これらの基質が細胞内に蓄積すると、KLHL12がこれらの未分解タンパク質に関与するようになるため、KLHL12が隔離されることになり、それによってさらに基質をユビキチン化する能力が阻害される。この間接的な阻害方法は、KLHL12の基質が蓄積すると、プロテアソームによって除去されない過剰なユビキチン化されたタンパク質で占有されるため、タンパク質を分解するためのタグを付けるというタンパク質の生物学的な通常の役割を果たすことができなくなるという機能的ボトルネックにつながるという概念に依存している。

他の阻害剤は、より上流のユビキチン化プロセスに影響を与える。例えば、Pyr-41はユビキチン活性化酵素E1を標的としており、ユビキチン化カスケードにおいて極めて重要な酵素である。この酵素を阻害することにより、Pyr-41はユビキチン化プロセスをその最初の段階で効果的にブロックし、ユビキチン自体の活性化を防ぐ。この作用は、ユビキチンが結合のために活性化されないので、KLHL12がユビキチンを基質に転移する役割を果たせないことを意味する。オーラノフィンは、ユビキチン化経路の直接的な阻害剤ではないが、細胞内の酸化還元環境を変化させることができる。ユビキチン化過程を含むタンパク質の機能は、酸化還元状態に敏感である可能性があるので、オーラノフィンによるこの環境の調節は、KLHL12の活性の間接的な阻害につながる可能性がある。酸化還元状態の変化は、KLHL12の経路に関与するタンパク質を含むタンパク質の安定性や相互作用に影響を与え、KLHL12が基質を効果的にユビキチン化する能力を阻害する可能性がある。