IL-22Rα1活性化物質には、様々なシグナル伝達経路の調節を通じて受容体の機能活性を間接的に増強する化合物のスペクトルが含まれる。フォルスコリンは、細胞内cAMPレベルを上昇させる能力により、PKAを活性化し、次いでPKAはIL-22Rα1シグナル伝達カスケード内のタンパク質をリン酸化し、受容体のシグナル伝達能力を増幅する可能性がある。同様に、PMAはPKCを活性化し、PKCはIL-22Rα1が介在する反応を増強しうるシグナル伝達分子をリン酸化して活性化することが知られている。クルクミンとレスベラトロールはともに、IL-22Rα1の重要なシグナル伝達経路であるJAK-STAT経路に作用し、クルクミンはそれを直接活性化し、レスベラトロールはSIRT1の活性化を介してそれを調節する。さらに、プロスタグランジンE2とスフィンゴシン-1-リン酸は、cAMPとスフィンゴシンキナーゼに影響を及ぼす。
さらに、PMAとイオノマイシンは、それぞれPKCの活性化とカルシウム依存性シグナル伝達経路の調節を介して働き、IL-22Rα1経路と連動して下流の免疫応答を増強する。スフィンゴシン-1-リン酸はスフィンゴシンキナーゼ経路に関与しており、IL-22Rα1のシグナル伝達と相互作用する可能性があり、受容体の活性に対する相乗効果を示唆している。同様に、ISX-9とアニソマイシンは、cAMP/PKAシグナル伝達経路とJNKシグナル伝達経路へのそれぞれの影響を通して、IL-22Rα1シグナル伝達を間接的に増強する可能性がある。ビタミンD3は、IL-22Rα1シグナル伝達経路に関与するタンパク質の転写レベルに影響を与え、受容体成分のアップレギュレーションにつながる可能性があるため、免疫調節におけるビタミンD3の役割も重要である。
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