HMGCLL1阻害剤

一般的なHMGCLL1阻害剤には、シムバスタチン CAS 79902-63-9、プラバスタチンナトリウム塩 CAS 81131-70-6、 ロバスタチン CAS 75330-75-5、アトルバスタチン CAS 134523-00-5、ロスバスタチン CAS 287714-41-4などがある。

HMGCLL1の化学的阻害剤は、HMGCLL1の酵素機能に必要な基質の利用可能性を阻害することによって阻害効果を発揮する。シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、コンパクチンなどのスタチン系薬剤は、コレステロール生合成経路の初期段階であり律速段階であるHMG-CoAからメバロン酸への変換を触媒する酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害することが知られている。これらのスタチンによるHMG-CoA還元酵素の阻害は、HMGCLL1の基質となりうるメバロン酸およびその下流産物の合成を減少させる。これらの基質のプールを減少させることにより、HMGCLL1の酵素活性が阻害され、機能阻害につながる。HMGCLL1はその機能を遂行するためにこれらの基質の利用可能性に依存しているので、基質レベルの減少はHMGCLL1の活性低下に直結する。

コレステロール合成経路のさらに下流では、酢酸ラパキスタットとザラゴジック酸Aが、経路のもう一つの重要な酵素であるスクアレン合成酵素を標的としている。酢酸ラパキストとザラゴジック酸Aによるスクアレン合成酵素の阻害は、スクアレンの合成を減少させるだけでなく、HMGCLL1の基質となりうる前駆体や中間体のレベルにも影響を与えると考えられる。これらの中間体が枯渇すると、HMGCLL1は基質不足の環境に遭遇し、その機能的能力が制限される。コレステロール生合成経路の上流にある酵素を標的とした化学的阻害剤の作用によって減少した必要な前駆体がないと、酵素は基質の触媒的変換に関与できなくなるため、この阻害の結果、HMGCLL1の機能的出力が低下する。