HHAT阻害剤

一般的なHHAT阻害剤としては、パルミトレイン酸CAS 373-49-9、ケトコナゾールCAS 65277-42-1、シクロパミンCAS 4449-51-8、トマチジン塩酸塩CAS 6192-62-7、U 18666A CAS 3039-71-2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

HHAT阻害剤は、ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路の様々な構成要素に影響を与えたり、細胞の脂質代謝を変化させたりすることにより、間接的にHHATの活性を低下させる多様な化合物群である。パルミトレイン酸とフルバスタチンは、それぞれ脂質組成とコレステロール合成に影響を与えることで、ヘッジホッグタンパク質の活性化に不可欠なHHATの正常な機能を助長しない細胞環境を作り出す。ステロール合成阻害剤のケトコナゾールとイトラコナゾールは、HHATの酵素活性に必要な基質であるステロールの利用可能性を減少させることにより、同様の効果を発揮する。U 18666Aは、コレステロールのホメオスタシスと輸送を阻害することでその効果をさらに高め、HHATの機能にさらに影響を及ぼす。さらに、トマチジンとシクロパミンは、その類似体であるジャービンと共に、Hh経路の重要な構成要素であるスムーセネド受容体を直接標的とし、経路の活性を下流で低下させ、その結果、HHATを介するパルミトイル化の機能的要求が低下する。

HHATの間接的阻害は、vismodegib、taladegib、patidegibのようなSmoothenedアンタゴニストの使用によってさらに達成され、Hhシグナル伝達経路を抑制し、その結果、HHATによるヘッジホッグタンパク質の修飾の必要性を減少させる。さらに、GANT61はGLI転写因子を阻害することによりHhシグナルの終点を標的とし、HHATのパルミトイル化活性に対する転写反応を低下させる。総合すると、これらのHHAT阻害剤は相乗的に働き、複数のレベルでHhシグナルを減弱させ、間接的にパルミトイル化プロセスにおけるHHATの役割の必要性と効率に影響を与える。活発なHhシグナル伝達の必要性がなければ、HHAT活性の原動力は大幅に減少し、この酵素の機能阻害につながる。これらの化学的阻害剤は、Hh経路を標的としたり、HHATが働く脂質環境を調節したりすることで、酵素自体に直接作用することなく、HHATの機能性を減弱させる戦略的アプローチを例証している。