Herc1阻害剤

一般的なHerc1阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、エポキシコミシン CAS 134381-2 1-8、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4。

Herc1の化学的阻害剤は、主にユビキチン-プロテアソーム経路を阻害することで機能する。この経路は、Herc1が不要なタンパク質や損傷したタンパク質を分解するために利用する細胞機構である。例えば、MG132はプロテアソームの強力で可逆的な阻害剤として機能し、Herc1がユビキチンでマークしたタンパク質の分解を妨げる。その結果、これらのタンパク質は細胞内に蓄積され、Herc1が通常管理するはずの典型的なタンパク質のターンオーバーとレベルの調節を停止させ、機能的に阻害される。同様に、エポキソミシンは選択的かつ不可逆的なプロテアソーム阻害剤として作用し、同じ分解経路を標的とし、ユビキチン化された基質の分解を阻害することによってHerc1の活性を同様に阻害する。

ラクタシスチンとボルテゾミブは、プロテアソーム阻害のメカニズムを共有しており、ラクタシスチンは20Sプロテアソームに共有結合し、ボルテゾミブはそのボロン酸部分を利用して26Sプロテアソームを阻害する。これらの相互作用により、Herc1タグ付きタンパク質を通常分解するタンパク質分解機能が阻害される。カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブは、いずれも不可逆的プロテアソーム阻害剤であるが、ユビキチン化タンパク質が分解されないようにすることで、同様にHerc1の機能阻害をもたらし、細胞のプロテオスタシスを維持するHerc1の役割を阻害する。イキサゾミブ、デランゾミブ、ネルフィナビルはプロテアソーム活性に結合して阻害し、プロテアソーム分解に依存するHerc1の機能を阻害する。もう一つのプロテアソーム阻害剤であるウィザフェリンAも同様に機能し、Herc1の標的タンパク質の分解プロセスを阻止する。最後に、ジスルフィラムはプロテアソーム分解経路を阻害することが可能で、Herc1が分解の目印としているタンパク質の蓄積を引き起こすことによって間接的にHerc1を阻害し、細胞内でのタンパク質の制御活動を停止させる。