HATH-1阻害剤

一般的なHATH-1阻害剤としては、Cyclopamine CAS 4449-51-8、GANT61 CAS 500579-04-4、Jervine CAS 469-59-0、Vismodegib CAS 879085-55-9、Saridegib CAS 1037210-93-7が挙げられるが、これらに限定されない。

HATH-1の化学的阻害剤は、様々なシグナル伝達経路をターゲットにして、神経細胞の分化と発生に役割を果たすこのタンパク質の機能的阻害を達成する。例えば、シクロパミンとジャービンは、ヘッジホッグシグナル伝達経路に直接拮抗することによって阻害効果を発揮する。この経路は神経細胞前駆体の増殖と分化に不可欠であり、その破壊はHATH-1によって制御される転写因子や遺伝子のダウンレギュレーションをもたらし、その抑制につながる。同様に、GANT61はヘッジホッグ経路を破壊するが、それはGLI転写因子を直接阻害することによって行われる。これにより、HATH-1によって活性化される標的遺伝子の転写が阻害され、HATH-1の機能が阻害される。

ヘッジホッグ経路をさらに標的とするのは、LY2940680、Vismodegib、Saridegib、Sonidegib、Glasdegib、PF-5274857のような化学物質で、これらはすべてSmoothened（SMO）に結合して阻害する。SMOの機能が阻害されると、神経発生におけるHATH-1の役割に必要な下流のシグナル伝達が抑制される。イトラコナゾールは、主に抗真菌剤であるが、ヘッジホッグシグナル伝達にも拮抗するため、その範囲内の転写プログラムを破壊することにより、HATH-1の機能阻害に寄与する。ソニデギブの別名であるLDE225は、このSmoothened阻害のメカニズムを繰り返し、HATH-1の下流活性の阻害を強化する。最後に、TWS119はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）を標的とすることで、別の角度からHATH-1の阻害にアプローチする。GSK-3βの阻害は、HATH-1が通常制御するはずの転写活性や細胞プロセスに影響を与えるもう一つの経路であるWntシグナル伝達を変化させ、その結果、HATH-1の機能的活性を阻害する。これらの化学的阻害剤は総体的に、HATH-1が関連する重要なシグナル伝達経路を協調的に遮断することにより、HATH-1の機能的能力を低下させる強固な戦略を示している。