gasdermin阻害剤

一般的なガルダミン阻害剤には、Disulfiram CAS 97-77-8、BAY 11-7082 CAS 19542-67-7、NSC 23766 CAS 7337 67-34-5、Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2、CA-074 CAS 134448-10-5。

ガスデルミンの化学的阻害剤は、タンパク質の機能に重要なシグナル伝達経路の様々なポイントを標的とする。ジスルフィラムは、タンパク質内のシステイン残基と付加体を形成することによって作用する。ガスダーミンには孔形成機能に不可欠なシステイン残基があるので、ジスルフィラムがこれらの残基を共有結合で修飾すると、ガスダーミンの構造が破壊され、パイロプトーシスにおけるガスダーミンの役割が果たせなくなる。同様に、Bay 11-7082はNF-κB経路を阻害する。NF-κB経路は、ガスダーミンの活性化を誘導する炎症性サイトカインの制御に役立っている。NF-κBを阻害することにより、Bay 11-7082は間接的にガスダミンの活性化につながる経路を阻害する。NSC23766はRac1 GTPaseを阻害し、アクチン細胞骨格の再編成に影響を与える。この妨害は、ガスダーミンの適切な局在化または機能を損なう可能性があり、したがってその活性を阻害する。汎カスパーゼ阻害剤であるZ-VAD-FMKは、ガスダーミンの活性化に必要なステップであるカスパーゼによる切断を阻害し、それによってガスダーミンが活性化して細胞膜に孔を形成するのを防ぐ。

さらに、ネクロスルホンアミドは、ガスダーミンが介在するパイロプトーシス経路と構成要素を共有するネクロプトーシスの重要なタンパク質であるMLKLを阻害する。MLKLの阻害は、ガスダーミンの活性化に必要なシグナル伝達を遮断することができる。CA-074 Meは、カテプシンB阻害剤として、ガスダーミンの作用に必要な上流イベントであるインフラマソームの活性化に寄与しうるカテプシンの放出を阻害する。GSK'872とMCC950はそれぞれ、ガスダーミン活性化の上流にあるRIPK3とNLRP3インフラマソームを標的としている。これらの分子を阻害することで、その後のガスダーミンの活性化を阻止する。もう一つのカスパーゼ-1阻害剤であるVX-765は、ガスダーミンの成熟を停止させることにより、ガスダーミンを直接阻害する。YVAD-cmkもまた、ガスダーミンの切断を阻害することにより、そのオリゴマー化と孔形成を阻害する。最後に、TAK-242は、カスパーゼ-1およびNLRP3インフラマソームの活性化に関与するTLR4シグナルを選択的に阻害することにより、間接的にガスダーミンの活性化を阻害する。