GAP-assoc p62阻害剤

一般的なGAP-関連p62阻害剤には、Wortmannin CAS 19545-26-7、LY 294002 CAS 154447-36-6、 ラパマイシン CAS 53123-88-9、PP242 CAS 1092351-67-1、および Spautin-1 CAS 1262888-28-7。

GAP-関連 p62の化学的阻害剤は、主にGAP-関連 p62の上流にある経路を標的にするなど、さまざまな分子メカニズムを通じてその活性を阻害することができます。例えば、WortmanninやLY294002は、Aktシグナル伝達経路の開始に関与する酵素群であるホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を阻害する化合物です。GAP結合p62は、この経路の下流で作用するため、これらの化合物によるPI3Kの阻害はAktのリン酸化の減少につながり、その結果、GAP結合p62の活性化が減少します。同様に、PI3Kの分解を誘導するSpautin-1は、PI3K活性の減少につながり、その結果、GAP結合p62を含む下流の構成要素の活性化が減少します。ペリホシンおよびミルテフォシンは、いずれもアルキルホスホリピドであり、Aktの活性化を阻害することで、GAP-assoc p62のリン酸化およびその後の活性化を防ぐ。

PI3K/Akt経路の阻害剤に加え、同じ経路の重要な部分であるmTORを標的とする化合物も、GAP-assoc p62の活性を制御する役割を果たしている。ラパマイシンおよびその類似体であるPP242やパロミド529は、異なるメカニズムでmTORを阻害します。ラパマイシンはmTOR複合体1（mTORC1）に結合し、PP242とパロミド529はそれぞれmTORのATP結合部位、またはmTORC1とmTORC2の両方を標的とします。この阻害により、GAP-associated p62の活性を含む下流のシグナル伝達が減少します。その他のAkt特異的阻害剤、例えばTriciribine、MK-2206、GSK690693、AZD5363などは、Aktのリン酸化と活性化を直接的に阻害します。Aktを選択的に阻害することにより、これらの化合物は、リン酸化依存性のGAP-associated p62の活性化が起こらないようにし、細胞内の機能活性を効果的に減少させます。これらの阻害剤はそれぞれ、GAP-assoc p62の活性化に必要なシグナル伝達を阻害することで作用するが、異なる分子標的とメカニズムによって作用する。