GalNAc-T7阻害剤

一般的なGalNAc-T7阻害剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。ベンジル-2-アセタミド-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシド CAS 3554-93-6、ウリジン5'-二リン酸ナトリウム 塩 CAS 21931-53-3、ブレフェジンA CAS 20350-15-6、モネンシンA CAS 17090-79-8、およびウォートマニン CAS 19545-26-7。

GalNAc-T7阻害剤は、タンパク質の活性や発現を調節するために、様々な生化学的、細胞学的メカニズムを通して機能する。ベンジル-α-GalNAcはGalNAc-T7が作用する基質を模倣することにより競合的阻害剤として機能し、その結果、その糖転移酵素機能を阻害する。同様に、2-フルオロ-ペルアセチル化GalNAcは遷移状態模倣剤として働き、GalNAc-T7の触媒機能を抑制する。これらの基質模倣物質は、内因性基質UDP-GalNAcを枯渇させるUDPと共に、GalNAc-T7の糖転移酵素活性を直接阻害する。さらに、いくつかの阻害剤は、GalNAc-T7に影響を与える二次的な経路を通して機能する。例えば、PD-0325901はMEKを阻害し、GalNAc-T7のリン酸化を低下させるが、これはGalNAc-T7の触媒機能に不可欠な重要な翻訳後修飾である。オカダ酸とWortmanninもまた、異なるキナーゼを介してではあるが、タンパク質のリン酸化状態を変化させ、GalNAc-T7を調節するために異なる生化学的経路がどのように交差しうるかをさらに示している。

ブレフェルジンAやモネンシンのような阻害剤は、GalNAc-T7が働く細胞環境を破壊する。ブレフェルジンAはERとゴルジ体間の輸送を阻害し、GalNAc-T7がゴルジ体複合体中の機能部位に到達するのを阻害する。ナトリウムイオノフォアであるモネンシンは、ゴルジ体内のpHバランスを崩し、GalNAc-T7の最適な酵素状態を損なう。最後に、AG-490はJAK2を阻害することによってSTAT3の活性化を抑制し、GalNAc-T7遺伝子の発現を抑制する。これらの阻害剤は、マルチターゲットアプローチがGalNAc-T7をいかに効果的に調節できるかを例証している。