FucT-VI阻害剤

一般的なFucT-VI阻害剤には、Brefeldin A CAS 20350-15-6、GDP-D-mannose CAS 3123-67-9、Swainsonine CAS 72741 -87-8、キフネンシン CAS 109944-15-2、ベンジル-2-アセトアミド-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシド CAS 3554-93-6。

FucT-VIの化学的阻害剤は、多様なメカニズムでそのフコース転移酵素活性を阻害する。2F-ペルアセチル-フコースは競合的阻害剤として機能し、FucT-VIが糖鎖修飾に利用する天然のフコース基質に酷似している。FucT-VIの活性部位に結合することにより、このアナログは糖タンパク質や糖脂質上のオリゴ糖鎖へのフコースの適切な転移を阻害する。同様に、GDP-D-マンノースは天然のドナー基質であるGDP-フコースと競合するため、酵素の基質結合部位を占拠し、その機能活性を低下させる。一方、ブレフェルジンAはフコース基質とは競合しないが、FucT-VIが局在し、機能しているゴルジ体の構造を破壊し、その結果、酵素が糖タンパク質や糖脂質の基質にアクセスするのに影響を与える。

他の化学物質は、FucT-VIに基質を提供する上流過程を標的とする。スワインソニンとキフネンシンは特定のマンノシダーゼを阻害し、高マンノース糖鎖の蓄積をもたらし、FucT-VIの基質となる複雑な糖鎖構造を減少させる。ベンジル-α-GalNAcは、FucT-VIの基質となる生合成経路の前段階であるO-糖鎖合成を阻害する。カスタノスペルミンとデオキシノジリマイシンは、N-糖鎖の成熟を担うグルコシダーゼを標的とする。これらの阻害の結果、糖タンパク質は不適切に折り畳まれ、FucT-VIは効果的にフコシル化できない。デオキシマンノジリマイシンもマンノシダーゼを阻害することで同様の役割を果たし、糖鎖構造の成熟を制限する。ツニカマイシンとノジリマイシンもまたN-結合型糖鎖の成熟を阻害し、前者はN-結合型糖鎖形成に必要なドリコ-ル結合型オリゴ糖の形成を阻害し、後者はグルコシダーゼを阻害する。これらの阻害は、FucT-VIのフコシル化活性に必要な正しく折り畳まれた糖タンパク質基質の利用可能性の減少につながり、酵素の機能を効果的に低下させる。