FLTR3 アクチベーター

一般的なFLTR3活性化剤には、スタウロスポリン CAS 62996-74-1、スニチニブリンゴ酸塩 CAS 341031-54-7、ソラフェニブ CAS 284461-73-0、Lestaurtinib CAS 111358-88-4、および Quizartinib, Free Base CAS 950769-58-1 などがある。

FLT3の化学的活性化因子は、様々な機序でこのタンパク質に関与するが、主にタンパク質の機能の中心であるキナーゼドメインとの相互作用が関与する。例えば、スタウロスポリンはプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、PKCはその後FLT3をリン酸化してキナーゼ活性を上昇させる。このリン酸化は制御機構として機能し、FLT3を不活性状態から活性状態に切り替える。スニチニブは、複数のチロシンキナーゼ受容体を標的とすることで、FLT3と直接相互作用し、シグナル伝達とそれに続く細胞応答に不可欠なプロセスであるリン酸化による活性化をもたらす。ミドスタウリンとソラフェニブは、FLT3に結合し、キナーゼドメインを自己抑制状態から解放する構造変化を誘導することによって機能し、タンパク質を活性化する。これらの分子の結合はFLT3の不活性型構造を破壊し、活性型構造をとることを可能にする。同様に、レスタウルチニブはATPと競合してキナーゼ・ドメインに結合し、その相互作用によってFLT3の活性型コンフォメーションが促進される。この結合により、FLT3を不活性状態に維持する制御機構が破壊され、活性化が促進される。

キザルチニブの場合、主にFLT3-ITDのリン酸化を阻害する作用が知られているが、FLT3に関連する下流のシグナル伝達経路を活性化することもある。この逆説的な活性化は、FLT3の複雑な制御ネットワークの結果である。ギルテリチニブとPLX3397はFLT3に結合し、キナーゼドメインの活性化に有利なコンフォメーションを誘導することによってFLT3を活性化する。この結合により、活性化FLT3に特徴的な下流のシグナル伝達のカスケードが開始される。タンジュチニブは、キナーゼドメインでATPと競合することにより、通常はタンパク質を不活性状態に維持する働きをする調節ドメインを阻害してFLT3を活性化することができる。最後に、クレノラニブとドビチニブは、タンパク質内の自己抑制性相互作用を阻害することによってFLT3を活性化する。これらの薬剤はFLT3に結合し、キナーゼドメインを不活性型に保つ分子内相互作用を阻害する。この阻害作用によってFLT3は活性化され、細胞内シグナル伝達経路においてその機能を発揮できるようになる。それぞれの化学物質は、FLT3とのユニークな相互作用を通して、タンパク質を不活性な状態から細胞内でシグナルを伝達できる機能的に活性な状態へと移行させる。