FBXW23阻害剤

一般的な FBXW23 阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4、MG-132 [Z-Leu-Leu- Leu-CHO] CAS 133407-82-6、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ユビキチン E1 阻害剤、PYR-41 CAS 418805-02-4。

リストアップされた阻害剤は、主にF-boxタンパク質の機能に不可欠なユビキチン-プロテアソーム経路を標的としている。F-boxタンパク質はSCF複合体の一部として、プロテアソーム分解につながるタンパク質のユビキチン化に関与している。ユビキチン-プロテアソーム経路は、タンパク質の量と機能を調節するための重要な細胞内機構であり、その調節異常は、癌や神経変性疾患などの様々な疾患に関与している。最初のクラスの阻害剤であるボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、MG-132のようなプロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの機能を直接阻害し、ユビキチン化によってマークされたタンパク質の分解を妨げる。その結果、これらのタンパク質が蓄積され、特に急速に分裂する細胞において、細胞周期の停止やアポトーシスを引き起こす可能性がある。

第二のクラスには、ユビキチン化プロセスの上流成分を標的とするMLN4924やPYR-41のような阻害剤がある。MLN4924はNEDD8活性化酵素を阻害する。NEDD8活性化酵素は、F-boxタンパク質が重要な構成要素であるSCF複合体を含むCullin-RING E3ユビキチンリガーゼの活性化に極めて重要である。この活性化ステップを阻害することにより、MLN4924は間接的にF-boxタンパク質の機能を阻害する。一方、PYR-41は、ユビキチン化カスケードの重要な酵素であるユビキチン活性化酵素E1を阻害し、タンパク質のユビキチン化に影響を与える。要約すると、FBXW23に対する直接的な阻害剤は同定されていないが、列挙した阻害剤は間接的な阻害戦略の可能性についての洞察を与えてくれる。これらの化学物質は、FBXW23のようなF-boxタンパク質の機能に不可欠なユビキチン-プロテアソーム経路の様々なステップを阻害する。これらの阻害剤のメカニズムを理解することは、ユビキチン-プロテアソーム系が重要な役割を果たしている病態に対する戦略を探る上で役立つであろう。