EZHIP アクチベーター

一般的なEZHIP活性化剤には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。フォルスコリン CAS 66575-29-9、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、5-アザ-2′-デオキシシチジン 、Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9、および RG 108 CAS 48208-26-0。

EZHIP（EZH阻害タンパク質）は、主にポリコーム抑制複合体2（PRC2）に拮抗することで機能し、クロマチン構造と遺伝子発現に影響を与える。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を標的とするある種の低分子阻害剤は、クロマチン構造をよりオープンでアクセスしやすい状態にし、PRC2複合体内でEZHIPがその主要な標的であるEZH2に結合して阻害するのに適した状態にする。このようなクロマチンの弛緩は、EZHIPの阻害作用を促進するだけでなく、クロマチン部位での結合効率と安定性を高め、遺伝子抑制におけるEZHIPの役割を強化すると考えられる。さらに、EZHIPの機能はDNAメチル化酵素の特異的阻害剤の作用によって相補的に強化される。DNAのメチル化レベルを低下させることにより、これらの阻害剤はEZHIP遺伝子プロモーターの脱メチル化をもたらし、その結果、EZHIP自体の発現が増加し、フィードバック機構を介して遺伝子発現に対する制御的影響を増幅する可能性がある。

エピジェネティック修飾因子を標的とすることに加えて、細胞内シグナル伝達経路に影響を与える他の化合物も、間接的にEZHIPの機能的活性を促進する可能性がある。PRC2複合体の中心的な構成要素であるEZH2とEZH1の阻害剤は、EZHIPの本来の阻害機能と相乗的に作用し、ヒストンのメチル化とそれに続く遺伝子の抑制をより顕著に減少させる。このようなPRC2活性の低下により、EZHIPはその作用をより強力に発揮できるようになる可能性がある。さらに、特定のシグナル伝達経路阻害剤は、EZHIP活性に有利なように細胞環境を調節することができる。例えば、ある特定の経路を阻害すると、遺伝子発現パターンが変化し、それがEZHIPのアップレギュレーションにつながったり、転写環境に影響を与えることでEZHIPの抑制機能を増強したりする可能性がある。