DPM1阻害剤

一般的なDPM1阻害剤としては、Tunicamycin CAS 11089-65-9、Brefeldin A CAS 20350-15-6、Swainsonine CAS 72741-87-8、Kifunensine CAS 109944-15-2およびDeoxynojirimycin CAS 19130-96-2が挙げられるが、これらに限定されない。

DPM1の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、このタンパク質の正常な機能を阻害する。ツニカマイシンはN-アセチルグルコサミン-1-リン酸からドリコールリン酸への転移を阻害することによってDPM1を直接阻害する。これはDPM1が極めて重要な役割を果たすドリコール結合オリゴ糖の合成における重要なステップである。ブレフェルジンAは、ゴルジ構造を不安定化することによって間接的にDPM1を標的とし、DPM1が関与するオリゴ糖合成とプロセッシングを阻害する。同様に、マンノシダーゼIIとIに対するスウェノニンとキフネンシンの作用は、それぞれ不適切に処理された糖タンパク質の蓄積を引き起こし、基質の利用可能性を損ない、その結果DPM1の活性を低下させる。同じ原理がデオキシノジリマイシンやデオキシマンノジリマイシンにも当てはまり、様々なグリコシダーゼを阻害し、DPM1の酵素機能の基質となる糖タンパク質のプールに影響を与える。

このカスケードをさらに下ると、カスタノスペルミンがグルコシダーゼを阻害する結果、正しく折り畳まれていない糖タンパク質が蓄積され、糖タンパク質の成熟過程に影響を与えることでDPM1の機能スペクトルが破壊される。eIF2αの脱リン酸化を阻害するサルブリナールの能力は、タンパク質合成速度を低下させることによって間接的にDPM1に影響を及ぼし、その結果、DPM1の基質の利用可能性に影響を及ぼす。さらに、Endo-β-N-アセチルグルコサミニダーゼHは、N-結合オリゴ糖を切断することによって糖タンパク質のプロセッシングを修飾し、基質プロセッシングを変化させることによって間接的にDPM1の機能を調節することができる。これらの阻害剤は、酵素活性の直接的な阻害から、DPM1の適切な機能に不可欠な糖タンパク質基質に対する間接的な作用まで、DPM1の活性を制限する様々なアプローチを示している。