DnaJC17阻害剤

一般的なDnaJC17阻害剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。ケルセチン CAS 117-39-5、ツニカマイシン CAS 11089-65-9、シクロスポリン A CAS 5986 5-13-3、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、およびゲルダナマイシン CAS 30562-34-6。

DnaJC17阻害剤として分類される化学的阻害剤には、DnaJC17タンパク質の機能に間接的に関連する細胞内プロセスや経路と相互作用する様々な化合物が含まれる。DnaJC17は、熱ショックタンパク質ファミリー、特にHsp40の一部として、タンパク質のフォールディングとプロテオスタシスの維持に重要な役割を果たしている。このカテゴリーの阻害剤は、DnaJC17に直接拮抗するわけではなく、プロテオスタシスネットワークとシャペロン活性の調節を通してその影響力を発揮する。例えば、Hsp90を阻害する化合物は、DnaJC17によって媒介される活性を含む、関連するコ・シャペロン活性が変化するカスケード効果をもたらす可能性がある。17-AAGのようなHsp90阻害剤は、Hsp90のATPaseドメインに結合し、クライアントタンパク質複合体の不安定化を引き起こす。その結果、DnaJC17のようなコ・シャペロンの機能サイクルが損なわれ、新生ポリペプチドの適切なフォールディングと機能にとって極めて重要な役割を果たす。

別のアプローチとしては、チュニカマイシンやMG132のようなプロテオスタシス攪乱剤を使う方法がある。チュニカマイシンは、タンパク質の適切なフォールディングと安定性にとって極めて重要な修飾であるN-結合型グリコシル化を阻害し、DnaJC17が活動するプロテオスタシスネットワーク全体に影響を与える。一方、MG132はプロテアソーム分解経路を阻害し、ミスフォールディングタンパク質の蓄積を引き起こすため、DnaJC17を含むタンパク質フォールディング機構への要求が高まり、その能力が飽和する可能性がある。さらに、コンカナマイシンAやクロロキンのような細胞ストレス因子は、オルガネラのpHレベルを変化させたり、リソソームの機能を阻害したりすることによって細胞の恒常性を乱し、タンパク質のフォールディング環境が損なわれ、DnaJC17のようなシャペロンの仕事量が増加する状態に導く可能性がある。