DENND2C阻害剤

一般的なDENND2C阻害剤としては、特にGö 6976 CAS 136194-77-9、NSC 23766 CAS 733767-34-5、Staurosporine CAS 62996-74-1、Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1、Y-27632, free base CAS 146986-50-7が挙げられる。

DENND2C阻害剤には、様々な細胞機構を介して間接的にDENND2C活性を阻害する多様な化学物質が含まれる。例えば、スタウロスポリンとビシンドリルマレイミドIは、DENND2CがRab GTPaseの活性化とそれに続くエンドサイトーシス経路でその役割を発揮するのに不可欠な、プロテインキナーゼCによって媒介されるリン酸化事象を標的とする。PKCの機能を抑制することで、これらの阻害剤はDENND2Cが介在する小胞輸送に必要な上流のシグナル伝達を効果的に阻害する。同様に、ROCK阻害剤Y-27632とCdc42選択的阻害剤ML 141は、DENND2Cの膜動態への関与に必要な細胞骨格動態を損ない、細胞内輸送におけるタンパク質の機能的役割を低下させる。PI3K阻害剤であるLY 294002は、DENND2Cの細胞膜への動員を減弱させ、その結果、Rab GTPaseに対する触媒活性を低下させる。さらに、ウィスコスタチンとZCL278は、それぞれN-WASPとCdc42を阻害することで、DENND2Cの機能に必要なアクチン骨格を不安定化し、細胞骨格構成とDENND2Cの活性の間に複雑な関係があることを強調している。

DENND2C阻害剤の中には、DENND2Cが本質的に関係している小胞輸送のさまざまな側面を阻害する化合物も含まれている。例えば、Brefeldin AはARF-GTPaseサイクルを阻害し、それによってDENND2Cが重要なプレーヤーである小胞形成と輸送のプロセスを妨害する。SecinH3は、シトヘシンを標的とすることでARF依存性の輸送を妨害し、その結果、DENND2CのRab GTPase活性化ドメインの上流の経路をブロックすることができる。Exo1は、エキソシスト複合体を阻害することによって、DENND2Cの活性の下流で小胞の繋留と融合イベントに直接影響し、したがってこれらのプロセスに対するタンパク質の影響力を低下させる。最後に、Gö 6976とNSC 23766は、それぞれアクチン細胞骨格とRac1 GTPaseシグナル伝達を阻害する。この両方は、小胞移動と細胞骨格動態におけるDENND2Cの完全な機能発現に不可欠であり、細胞輸送経路におけるタンパク質の活性を低下させるためにDENND2C阻害剤が採用するメカニズムの幅広さをさらに示している。