CTPS2阻害剤

一般的なCTPS2阻害剤としては、アシビシンCAS 42228-92-2、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンCAS 157-03-9、ミコフェノール酸CAS 24280-93-1、リバビリンCAS 36791-04-5、ヒドロキシ尿素CAS 127-07-1が挙げられるが、これらに限定されない。

CTPS2阻害剤には、ヌクレオチド合成経路や細胞内代謝産物レベルを操作することによって、間接的にこのタンパク質の活性を緩和する様々な化合物が含まれる。例えば、CTP合成過程における重要な窒素供与体であるグルタミンの利用に重要な酵素を阻害することにより、この基質の利用可能性が低下するため、CTPS2の機能が間接的に阻害される。このことは、グルタミン代謝拮抗物質として働く化合物にも例証される。グルタミン依存性酵素を阻害することにより、利用可能なグルタミンを減少させ、それによってCTPS2の触媒活性を不注意にも抑制してしまうのである。同様に、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼのような酵素を標的にしてピリミジンのデノボ合成を阻害すると、ピリミジンヌクレオチドが不足し、CTPS2の活性を抑制するフィードバック阻害が起こる。さらに、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼやリボヌクレオチド還元酵素を阻害する薬剤は、ヌクレオチドプールの恒常性を乱し、CTPS2が受ける調節フィードバック機構に影響を与え、間接的な阻害につながる。これらの障害は、GTP、dGTP、その他のデオキシリボヌクレオチドレベルの不均衡として現れ、細胞内でのCTPS2の機能を著しく阻害する。

さらに、CTPS2の間接的阻害は、チミジル酸およびプリンヌクレオチドの合成に影響を及ぼす化合物を利用することによって達成することができる。このような障害は、CTPS2の活性に影響を及ぼすフィードバック阻害のカスケードを引き起こすことができるからである。ヌクレオシドアナログをヌクレオチド合成経路に組み込むことも、この阻害を達成することができる。ヌクレオシドアナログは、その作用機序によってdCTPプールの枯渇や蓄積を引き起こし、それがフィードバック制御過程を通してCTPS2に影響を与えるからである。注目すべきことに、グルタミン拮抗薬は、UTPからCTPを産生するためのグルタミンの利用可能性を損なうことによって、間接的にCTPS2を阻害する役割を果たしており、代謝経路と酵素活性の調節との間に複雑な相互作用があることを示している。