CREB アクチベーター

一般的なCREB活性化剤には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。フォルスコリン CAS 66575-29-9、IBMX CAS 28822-58-4、ロリプラム CAS 61413-5 4-5、KT 5720 CAS 108068-98-0、8-ブロモアデノシン 3',5'-シクリック モノフォスフェート CAS 76939-46-3。

CREB活性化剤には、多面的なシグナル伝達経路を通じてCREBの転写活性を増強させる多様な化合物群が含まれる。アデニルシクラーゼの活性化で特徴的なフォルスコリンは、cAMPレベルの上昇から始まる細胞内事象のカスケードを引き起こし、次にプロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。PKAはCREBをリン酸化し、特に遺伝子発現を制御するCREBの能力を高める極めて重要な修飾である133番セリンでリン酸化する。フォルスコリンを補完するIBMXとロリプラムは、ホスホジエステラーゼ活性を阻害することによって効果を発揮し、それによってcAMPの分解を防ぎ、PKAの活性化を持続させる。この非特異的阻害と選択的阻害は、それぞれCREBのリン酸化に収束し、その転写準備状態を維持する。CREBの活性をさらに調整するために、ホスホジエステラーゼに耐性を持つSp-cAMPSと8-Br-cAMPがPKAの直接活性化因子として機能し、CREBの活性化を持続させる。ジブチリルcAMPも同様に細胞に浸透し、CREBを活性化する。CREB活性化物質とは、様々な細胞メカニズムを通じてCREBの活性を著しく増強し、転写因子としての役割を確実に強化する一連の化学化合物である。フォルスコリンは、アデニルシクラーゼをアップレギュレートすることで、細胞内のcAMP濃度を上昇させ、PKAの活性化につながり、CREBをリン酸化する。これはIBMXとロリプラムでも同様で、IBMXとロリプラムはcAMPの分解を阻害し、PKAを介したCREBのリン酸化を持続させる。cAMPのアナログであるSp-cAMPSと8-Br-cAMPは、分解メカニズムを回避してPKAを直接活性化し、CREBの転写活性化を持続させる。同様に、もう一つのcAMPアナログであるジブチリルcAMPは、細胞膜を透過してPKA活性を上昇させ、最終的にCREBの機能性を高める。

H89のような化合物は、主にPKAを阻害するにもかかわらず、最終的にCREB活性を増強する代償的な細胞応答を引き起こす可能性がある。オカダ酸は、PP1やPP2Aなどのリン酸化酵素を阻害することで、CREBの脱リン酸化を防ぎ、活性状態を維持する。PGE2は、EP2およびEP4受容体との相互作用を通じてcAMPレベルの上昇を引き起こし、PKAを介してCREBの活性化をさらに促進する。Epac活性化剤007は、Epacシグナル伝達経路を標的とすることで、下流のエフェクターを通じて間接的にCREB活性を増強する。典型的なタンパク質合成阻害剤であるアニソマイシンは、ストレス活性化プロテインキナーゼを活性化し、ストレス応答経路を介してCREBのリン酸化を引き起こす。最後に、PI3K阻害剤であるLY294002は、特定の細胞状況において、代償経路を通じてCREBを活性化する可能性があり、CREB活性が増強され得る制御機構の複雑な網の目を示している。