caspase-13阻害剤

一般的なカスパーゼ-13阻害剤には、カスパーゼ-3阻害剤 CAS 210344-95-9、カスパーゼ-8阻害剤 II CAS 210344-98-2、Q -VD-OPH CAS 1135695-98-5、Emricasan CAS 254750-02-2、VX-765 CAS 273404-37-8などがある。

カスパーゼ-13の化学的阻害剤は、標的とする特定の分子相互作用やプロセスによって、その活性に様々な影響を与えることができる。Z-DEVD-FMK、Z-VDVAD-FMK、Z-LEHD-FMK、Z-IETD-FMKはすべて、カスパーゼの天然基質を模倣したペプチドベースの阻害剤である。これらの阻害剤はカスパーゼ-13の活性部位システインに不可逆的に結合する。例えば、Z-DEVD-FMKは従来からカスパーゼ-3に対する強い親和性で知られているが、これらのカスパーゼ間の基質認識部位の類似性により、カスパーゼ-13も阻害することができる。Z-VDVAD-FMKも同様に作用し、活性部位を共有結合で修飾することで、カスパーゼ-13が特定の基質を切断するのを阻害し、その結果アポトーシスにおける役割を阻害する。Z-LEHD-FMKは、カスパーゼ-13を最終的に活性化するカスパーゼ-カスケードのイニシエーターとして知られるカスパーゼ-9に結合することによって、上流で作用する。カスパーゼ-9を阻害すると、カスパーゼ-13の活性化が阻害される。Z-IETD-FMKは、カスパーゼ-13のプロ酵素型を活性化するプロテアーゼであるカスパーゼ-8を標的とし、この活性化を阻害することによって、カスパーゼ-13を間接的に阻害する。

Q-VD-OPh、エムリカサン、VX-765のような他の阻害剤は、より広範囲にカスパーゼを阻害する。Q-VD-OPhはカスパーゼ-13の活性部位に直接結合することによってカスパーゼ-13を阻害し、カスパーゼ-13の基質のタンパク質分解による切断を阻止する。エムリカサンはアポトーソームの形成を阻害することにより、その後のカスパーゼ-13の活性化を回避する。VX-765はインフラマソーム経路に関与するカスパーゼ-1を選択的に阻害する。そうすることによって、インフラマソーム経路はカスパーゼ-13のような下流のカスパーゼを活性化することが知られているので、間接的にカスパーゼ-13の活性化を阻害することができる。クリゾチニブ、パルテノライド、PD98059、SB203580、SP600125などの他の化学的阻害剤は、カスパーゼ-13の活性に間接的に影響を与える異なるシグナル伝達経路を標的とする。クリゾチニブは、ALK陽性未分化大細胞リンパ腫を阻害することにより、カスパーゼ-13を含む下流のカスパーゼの活性化を低下させる可能性がある。パルテノライドは、アポトーシスの重要な制御因子であるNF-kB経路を標的とし、そうすることでカスパーゼ活性化を制御する細胞経路を調節し、カスパーゼ-13の活性化を減少させる。PD98059、SB203580、SP600125は、それぞれMEK、p38 MAPK、JNKのような様々なキナーゼを阻害し、これらはストレス応答とアポトーシスに関与するシグナル伝達経路の一部である。カスパーゼ-13はこれらのシグナル伝達経路の下流に位置するため、これらの阻害はカスパーゼ-13の活性化を減少させる。これらの経路を標的とすることで、化合物はカスパーゼ-13の活性化をもたらす細胞事象を減少させ、それによってカスパーゼ-13を機能的に阻害することができる。