CaMKIIN2阻害剤

一般的なCaMKIIN2阻害剤としては、KN-93 CAS 139298-40-1、イベリオトキシン CAS 129203-60-7、STO-609 CAS 52029-86-4、塩化カルミダゾリウム CAS 57265-65-3、KN-62 CAS 127191-97-3が挙げられるが、これらに限定されない。

CaMKIIN2阻害剤は、様々なシグナル伝達経路を通じてCaMKIIN2の機能的活性を抑制する様々な化合物から構成される。KN-93とKN-62は、CaMKIIN2の上流活性化因子であるCaMKIIの選択的アンタゴニストとして機能し、CaMKIIを阻害することによって、これらの化合物はCaMKIIN2のリン酸化とその結果としての活性化を防ぐ。同様に、イベリオトキシンとそのミリストイル化体であるオートカムタイド-2インヒビターは、CaMKIIのキナーゼ活性を阻害する合成ペプチドとして作用し、その結果、必要なリン酸化イベントが欠如するためにCaMKIIN2の機能が低下する。CaMKK阻害剤としてのSTO-609の役割は、CaMKIIN2の活性を低下させる間接的なアプローチをさらに例証する。CaMKKを阻害することによって、CaMKIIの活性化キナーゼが抑制され、その結果、CaMKIIが介在するCaMKIIN2のリン酸化と活性が低下する。さらに、Syntide-2やCaM Kinase II Inhibitor Peptideのような分子は、天然のCaMKII基質と競合し、CaMKIIN2を含む下流タンパク質のリン酸化を触媒するキナーゼの能力を効果的に低下させる。

CaMKIIN2阻害の化学的展望は、それぞれIP3Rを阻害し、カルモジュリン-CaMKII相互作用を破壊するイソシルビンAや塩化カルミダゾリウムのような薬剤を含むことによって拡大された。MLCK阻害剤であるペプチド18は、主にMLCK阻害剤であるが、カルシウムシグナル伝達経路の相互結合の性質により、CaMKII活性の低下にも寄与し、最終的にCaMKIIN2の活性化を減少させる。メマンチンとニフェジピンは、NMDA受容体に拮抗することによって、またニフェジピンはL型カルシウムチャネルを遮断することによって、細胞内へのカルシウムの侵入を調節することにより、間接的にCaMKIIの活性化を低下させる化合物である。細胞内カルシウムレベルを低下させることにより、これらの化合物は間接的にCaMKII活性を阻害し、その結果CaMKIIN2の機能が低下する。総合すると、これらの阻害剤は、CaMKIIN2の活性化に重要なカルシウムシグナル伝達経路の様々な成分を標的とし阻害することにより、CaMKIIN2活性の多面的なダウンレギュレーションを組織化する。