Aut7 アクチベーター

一般的なAut7活性化剤としては、D-(+)-無水トレハロースCAS 99-20-7、ラパマイシンCAS 53123-88-9、リチウムCAS 7439-93-2、ニコチンアミドCAS 98-92-0、カルバマゼピンCAS 298-46-4などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Aut7アクチベーターは、Aut7が重要な酵素的役割を果たすオートファジックのプロセスを、それぞれの異なるメカニズムで促進する多様な化合物の集合体である。ホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）は、エフェクタータンパク質をオートファジー構造にリクルートすることにより、小胞核形成におけるAut7の局在と活性を直接促進する。同様に、トレハロースはタンパク質の凝集を誘導することで、オートファゴソーム形成にAut7の共役活性を必要とし、ラパマイシンはオートファジーを阻害することで、Aut7活性化因子には、特定のシグナル伝達経路やオートファジーに不可欠な生物学的プロセスとの相互作用を通じてAut7の機能的活性を増強する様々な化合物が含まれる。ホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）は、極めて重要なシグナル伝達脂質として、初期のオートファジー構造に重要なタンパク質をリクルートし、Aut7活性に大きく依存する小胞核形成ステップを促進する。トレハロースは二糖類であり、分解の対象となるミスフォールドタンパク質の凝集を引き起こすことによってオートファジーを促進する。ラパマイシンとペリホシンはともに、mTOR経路を阻害することでオートファジーを誘導し、Aut7のE1様酵素活性がオートファゴソームの拡張と閉鎖に不可欠な下流過程の活性化につながる。リチウムはイノシトールモノホスファターゼ阻害を介して、カルバマゼピンはイノシトールとcAMPシグナル伝達の調節を介して、メトホルミンはAMPKを活性化し、その結果mTORシグナル伝達を阻害する。

Aut7活性化剤のニコチンアミドは、SIRT1を阻害することにより、オートファゴソームの成熟に重要なタンパク質の脱アセチル化を誘導する。カルシウムチャネル遮断薬であるベラパミルは、細胞内カルシウムレベルを調節することによって間接的にオートファジーを誘導し、食細胞の形成におけるAut7の役割を促進する。スパウチン-1は、特定のユビキチン特異的ペプチダーゼを阻害することにより、PI3Pレベルの上昇をもたらし、Aut7を介したオートファゴソーム形成を助長する。スペルミジンとレスベラトロールは、それぞれタンパク質のアセチル化状態の調節を含むユニークなメカニズムによってオートファジーを促進し、それによってAut7によって媒介される必須の共役反応を増強する。スペルミジンはヒストンアセチルトランスフェラーゼを阻害することによってこれを達成し、一方レスベラトロールはSIRT1を活性化することによって、オートファジーのフラックスにおけるAut7の機能に有利な低アセチル化状態に導く。これらを総合すると、これらのAut7活性化因子は、オートファジーの複雑な制御と、この重要な細胞内プロセスにおけるAut7の極めて重要な役割を示している。