Atg4D アクチベーター

一般的なAtg4D活性化剤としては、リチウムCAS 7439-93-2、ラパマイシンCAS 53123-88-9、GSK-3阻害剤IX CAS 667463-62-9、D-(+)-無水トレハロースCAS 99-20-7、Torin 1 CAS 1222998-36-8などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ATG4Dは、最終的に細胞の分解経路であるオートファジーのプロセスに収束する作用機序に基づいて分類することができる。塩化リチウム、SB 216763、6-BIOは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）を阻害することによってオートファジーを活性化するという共通のメカニズムを持つ。この阻害は、オートファジー経路の抑制を和らげ、オートファゴソーム形成の重要なステップである微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3（LC3）を処理する役割においてATG4Dの関与を促進することが知られている。同様に、トレハロースは、mTOR非依存的なメカニズムではあるが、オートファジーを活性化する。そのユニークな作用は、オートファジーのフラックスに必要なオートファゴソームの集合を促進することにより、ATG4Dの活性化につながる。スペルミジンは、アセチルトランスフェラーゼの阻害を通じてこの過程に寄与し、これはオートファジー機構を刺激するもう一つの経路であり、その後ATG4Dのタンパク質分解機能に関与する。

ラパマイシン、トーリン1、AICAR、メトホルミン、サリチル酸は、オートファジー制御ネットワークの異なる面を通してATG4Dの活性化を開始する。ラパマイシンとトーリン1は、細胞増殖と代謝の中心的調節因子であり、オートファジーを負に制御するmTORを直接阻害することによって、その効果を発揮する。mTORの阻害はオートファジー経路の活性化につながり、それによってATG4Dのタンパク質分解作用が必要となる。AICARとメトホルミンはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、オートファジーのプロセスを開始させる。サリチル酸もAMPKを活性化するが、AICARやメトホルミンとは異なる方法で活性化する。これらの化学物質によるオートファジーの活性化の結果、オートファゴソームの成熟にATG4Dが関与していることが確実となった。最後に、ニコチンアミドとレスベラトロールは、細胞の健康に関与するタンパク質ファミリーであるサーチュインを調節し、オートファジーの誘導とそれに続くATG4Dの活性化をもたらし、オートファジーのプロセスとATG4Dの活性化に収束する多様な細胞シグナル伝達経路を示す。