ASB-2阻害剤

一般的なASB-2阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-6 9-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4、オプロゾミブ CAS 935888-69-0、およびイキサゾミブ CAS 1072833-77-2。

ASB-2の化学的阻害剤は、ASB-2が標的とするタンパク質の分解に不可欠なユビキチン-プロテアソーム系（UPS）を阻害することによって機能する。ASB-2はプロテアソーム分解のための基質のユビキチン化を仲介するので、MG132、ラクタシスチン、ボルテゾミブのような阻害剤は26Sプロテアソームのタンパク質分解活性を直接阻害する。MG132は可逆的阻害によってこれを達成するが、ラクタシスチンとボルテゾミブ（後者はベルケイドとしても知られる）はプロテアソームの触媒部位に不可逆的に結合し、ASB-2の機能に必要な分解経路を遮断する。カーフィルゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブもプロテアソーム阻害剤であり、カーフィルゾミブとデランゾミブは選択的かつ不可逆的に結合する。この作用により、ユビキチン化されたタンパク質が蓄積され、これらのタンパク質を分解に向けるASB-2の役割が否定される。

ASB-2の機能をさらに阻害するイキサゾミブとマリゾミブ（サリノスポラミドAとしても知られる）は、プロテアソームによるユビキチン化タンパク質の基質の分解を阻止する低分子阻害剤である。マリゾミブは、血液脳関門を通過する能力により特に強力であり、幅広い阻害を保証する。もう一つの天然物であるエポキソミシンは、プロテアソームと不可逆的に結合することでプロテアソームの活性を阻害し、ASB-2によってタグ付けされたタンパク質の蓄積をもたらし、ユビキチンを介したタンパク質分解におけるタンパク質の役割を効果的に阻害する。最後に、ONX 0914は免疫プロテアソーム、特にLMP7サブユニットを標的とし、ASB-2がユビキチン化のためにマークする免疫関連タンパク質の分解を阻害することによって、間接的にASB-2を阻害することができる。これらのプロテアソーム阻害剤の集団的な作用により、ASB-2がその標的タンパク質の分解を促進する能力が機能的に阻害され、それによってUPS内でのタンパク質の全体的な機能が阻害される。