ACSS3阻害剤

一般的なACSS3阻害剤には、トリクロサン CAS 3380-34-5、C75 (ラセミ体) CAS 191282-48-1、(+)-Et オモキシールナトリウム塩 CAS 828934-41-4、rac ペルヘキシリンマレイン酸塩 CAS 6724-53-4、AICAR CAS 2627-69-2。

ACSS3の化学的阻害剤は、その基質であるアセチル-CoAを供給または調節する様々な代謝経路を阻害することにより、その機能を破壊する。オレイン酸スルホ-N-スクシンイミジルは、脂肪酸輸送タンパク質を阻害することによって脂肪酸代謝を障害し、ACSS3の活性に不可欠なアセチル-CoAレベルを低下させる。同様に、トリクロサンは脂肪酸合成を阻害するため、アセチル-CoAの産生が減少し、その結果酵素の機能が制限される。C75は脂肪酸合成酵素を阻害することにより、マロニル-CoAと脂肪アシル-CoAの平衡を変化させ、アセチル-CoAプールを減少させる。EtomoxirとPerhexilineは、それぞれカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1と2を標的とし、脂肪酸のβ酸化を減少させ、その結果、ACSS3が利用できるアセチル-CoAが制限される。AICARはAMP活性化プロテインキナーゼを活性化し、アセチル-CoAカルボキシラーゼを阻害してマロニル-CoAレベルを低下させ、間接的にACSS3への基質供給を制限する。

基質供給を制限するというテーマを続けると、セルレニンとTOFAもそれぞれ脂肪酸合成酵素とアセチル-CoAカルボキシラーゼを阻害し、マロニル-CoAレベルを低下させ、同時にアセチル-CoA濃度を低下させる。CPI-613は、リポアミドデヒドロゲナーゼを阻害することによりトリカルボン酸サイクルを阻害し、アセチル-CoA濃度に影響を与え、結果としてACSS3活性を低下させる。オルリスタットは消化管リパーゼを阻害し、トリグリセリドの加水分解と吸収を減少させ、β-酸化に利用可能な脂肪酸の減少をもたらし、最終的にアセチル-CoAレベルを低下させる。アセチル-CoA合成酵素の直接阻害は、ST1326とGSK2837808Aによって達成され、どちらも酢酸からアセチル-CoAへの変換を阻害し、それによってACSS3が機能するのに必要な基質を枯渇させる。これらの阻害剤は、様々な代謝的介入を通じてアセチル-CoAの産生や利用可能性を抑制することにより、ACSS3の活性を低下させる。