ACAD-12阻害剤

一般的なACAD-12阻害剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。Triacsin C溶液（DMSO中）CAS 76896-80-5、rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4、(+)-Etom オキシルナトリウム塩 CAS 828934-41-4、4-ヒドロキシ-L-フェニルグリシン CAS 32462-30-9、およびラノラジン CAS 95635-55-5。

アシル-コエンザイムAデヒドロゲナーゼファミリーメンバー12（ACAD12）の化学的阻害剤は、酵素が機能するのに必要な基質の利用可能性を減少させるために、様々なメカニズムで作用する。例えば、トリアクシンCは、長鎖アシル-CoA合成酵素の活性を直接阻害し、ACAD12が関与するβ酸化に必要な脂肪酸基質の産生を制限する。同様に、ペルヘキシリンとエトモキシルは、カルニチンO-パルミトイルトランスフェラーゼ（CPT1）を阻害することにより、長鎖脂肪酸が酸化のためにミトコンドリアに輸送されるのを阻害し、結果としてACAD12の基質プールを減少させる。さらに、マロニル-CoAはCPT1の天然の阻害剤として働き、ミトコンドリアへの基質輸送の減少にさらに貢献し、基質枯渇によってACAD12を阻害する。

これらの阻害剤に加えて、オキソフェニシンもCPT1を標的とし、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みを阻害し、それによってACAD12を介した代謝に利用可能な脂肪酸を減少させる。一方、ラノラジンはβ酸化経路の下流のステップであるミトコンドリアの長鎖3-ケトアシル-CoAチオラーゼを部分的に阻害する。これは間接的にACAD12活性を抑制する中間体の蓄積につながる。ミルドロネートは、脂肪酸のミトコンドリアへの輸送に重要な分子であるカルニチンの産生を減少させ、間接的にACAD12の基質へのアクセスを制限する。ベンザフィブラートは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を活性化することにより、脂肪酸代謝を変化させ、ACAD12が利用できる基質を減少させる可能性がある。AICARは、AMP活性化プロテインキナーゼを活性化することにより、マロニル-CoAレベルを低下させ、その結果CPT1活性に影響を与え、間接的にACAD12に影響を与える。GSK2194069は脂肪酸合成酵素を阻害するため、新しい脂肪酸の合成が減少し、基質が不足するため間接的にACAD12活性に影響を与える。ST1326は、アシル-CoA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1を阻害することにより、脂肪酸を貯蔵から酸化に向かわせ、ACAD12の基質利用性を低下させる可能性がある。最後に、CPI-613のTCAサイクル酵素の活性化は、エネルギー産生のためのアセチル-CoAの使用を増加させ、ベータ酸化のための脂肪アシル-CoAの利用可能性を減少させ、それによってACAD12の活性を低下させる可能性がある。