26S Proteasome α アクチベーター

一般的な26Sプロテアソームα活性化剤としては、ボルテゾミブCAS 179324-69-7、カルフィルゾミブCAS 868540-17-4、エポキソマイシンCAS 134381-21-8、デランゾミブ（遊離塩基）が挙げられるが、これらに限定されない。

ユビキチン-プロテアソーム系の重要な構成要素である26Sプロテアソームαの機能動態は、様々なプロテアソーム阻害剤の影響を受ける。これらの阻害剤は、主にプロテアソーム活性を抑制することで知られているが、逆説的に26Sプロテアソームαの活性を間接的に増強することがある。MG-132、ボルテゾミブ、ラクタシスチンなどの化合物は、ユビキチン化タンパク質のプロテアソーム分解を阻害することにより、プロテアソームを刺激するフィードバック機構を作り出す。このユビキチン化タンパク質の蓄積はシグナルとして作用し、プロテアソームの機能的活性を代償的に上昇させる。同様に、カルフィルゾミブ、MLN9708、エポキソミシンは、プロテアソームを不可逆的かつ選択的に阻害することにより、基質を蓄積させ、間接的にプロテアソームのタンパク質分解能力を高める。この基質レベルの増加は、26Sプロテアソームαの活性を調節する重要な因子である。

この調節機構にさらに貢献しているのが、ベルケイド、マリゾミブ、オプロゾミブなどの化合物である。ボルテゾミブの一種であるベルケイドは、同様の働きをし、ユビキチン化タンパク質のレベルを上昇させ、プロテアソームの活性を高めるように作用する。マリゾミブとオプロゾミブは、プロテアソーム分解を阻害することで、未分解タンパク質のプールを増やし、26Sプロテアソームαの活性をさらに促進する。これらはプロテアソームを阻害し、ユビキチン-タンパク質結合体の蓄積をもたらし、プロテアソームの機能的能力を刺激する。阻害と間接的活性化の相互作用によって維持されるこの複雑なバランスは、26Sプロテアソームα活性の制御の複雑さを際立たせ、プロテアソーム分解の阻害が逆説的にプロテアソームの機能強化につながることを示している。