Gli attivatori chimici di Vmn2r120 possono indurre una cascata di eventi intracellulari che portano all'attivazione di questa proteina. Il cloruro di calcio può aumentare direttamente la concentrazione di calcio intracellulare, che potenzialmente altera la conformazione di Vmn2r120 o la sua interazione con altre proteine, attivandola. Il cloruro di potassio agisce inducendo una depolarizzazione cellulare, che può portare all'apertura di canali del calcio voltaggio-dipendenti. Il conseguente aumento dei livelli di calcio intracellulare può attivare Vmn2r120. Allo stesso modo, l'acido glutammico e l'istamina possono aumentare la concentrazione di calcio intracellulare attraverso i rispettivi recettori. L'acido glutammico ottiene questo risultato attivando i recettori NMDA, consentendo l'afflusso di calcio, o attraverso recettori metabotropici che innescano vie di segnalazione per il rilascio del calcio. L'istamina, invece, aumenta i livelli di calcio attraverso l'attivazione dei recettori dell'istamina che coinvolgono la via della fosfolipasi C.
Altri attivatori chimici operano attraverso vie di segnalazione che modulano i livelli di AMP ciclico (cAMP). Il fluoruro di sodio e la forskolina aumentano il cAMP attivando l'adenilato ciclasi, mentre l'IBMX impedisce la degradazione del cAMP inibendo le fosfodiesterasi. L'aumento di cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), che può fosforilare Vmn2r120, portandolo all'attivazione. Anche i neurotrasmettitori come serotonina, dopamina, acetilcolina e noradrenalina attivano Vmn2r120 attraverso meccanismi diversi. La serotonina e la dopamina si legano ai rispettivi recettori e possono attivare Vmn2r120 attraverso vie mediate da proteine G che influenzano i livelli di cAMP o di calcio. L'acetilcolina, attraverso i recettori muscarinici, attiva la fosfolipasi C, con conseguente rilascio di calcio dai depositi intracellulari e successiva attivazione di Vmn2r120. Anche la noradrenalina, attraverso i recettori adrenergici, può determinare un aumento del calcio intracellulare o del cAMP, che a sua volta attiva Vmn2r120. Infine, l'ATP attiva Vmn2r120 attraverso la sua azione sui recettori purinergici P2X, che sono permeabili al calcio e consentono l'afflusso di calcio al momento del legame con il ligando.
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