UGT2A1 Attivatori

Gli attivatori UGT2A1 più comuni includono, a titolo esemplificativo, l'acido clofibrico CAS 882-09-7, la rifampicina CAS 13292-46-1, il desametasone CAS 50-02-2, l'oltipraz CAS 64224-21-1 e il D,L-Sulforafano CAS 4478-93-7.

Gli attivatori di UGT2A1 comprendono una varietà di entità chimiche che regolano l'espressione e l'attività funzionale dell'enzima attraverso diverse vie molecolari distinte. Questi attivatori possono essere classificati in base alla loro modalità di interazione con i recettori cellulari e ai successivi effetti trascrizionali sul gene UGT2A1. Alcuni composti, come il fenobarbital e la rifampicina, funzionano attraverso l'attivazione di recettori nucleari come CAR e PXR, rispettivamente. Questi recettori, dopo il legame con il ligando, traslocano nel nucleo e si legano a specifici elementi di risposta nella regione promotrice del gene UGT2A1, aumentandone la trascrizione. Allo stesso modo, l'indolo-3-carbinolo media i suoi effetti attraverso l'attivazione di AHR, che al legame con i suoi ligandi si dimerizza e trasloca nel nucleo per interagire con gli elementi responsivi di AHR, culminando in un aumento dell'espressione del gene UGT2A1. Il desametasone agisce con un meccanismo analogo, coinvolgendo il recettore dei glucocorticoidi che, una volta attivato, interagisce con gli elementi di risposta dei glucocorticoidi per aumentare l'espressione del gene.

Al contrario, altri attivatori di UGT2A1 esercitano i loro effetti innescando inizialmente vie di segnalazione secondarie che culminano nell'attivazione trascrizionale dell'enzima. Composti come l'oltipraz, il sulforafano e l'andrografolide attivano principalmente la via Nrf2. Nrf2, una volta attivato, si dissocia dal suo inibitore Keap1, trasloca nel nucleo e si lega agli elementi di risposta antiossidante (ARE) situati nel promotore di UGT2A1. Questo legame promuove la trascrizione di UGT2A1, facilitando il ruolo dell'enzima nel processo di detossificazione. Inoltre, l'acido clofibrico, attraverso il suo ruolo di agonista PPAR, modula indirettamente l'attività di UGT2A1 aumentando la trascrizione dei geni PPAR-responsivi, che includono quelli che codificano gli enzimi UGT.