UBC Inibitori

Gli inibitori UBC più comuni includono, ma non solo, l'inibitore dell'Ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, la Lattacistina CAS 133343-34-7, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'MLN 4924 CAS 905579-51-3 e l'IU1 CAS 314245-33-5.

Gli inibitori chimici dell'enzima ubiquitina-coniugante (UBC) mirano a vari aspetti della via di ubiquitinazione per ottenere un'inibizione funzionale. Il PYR-41, un inibitore dell'enzima attivante l'ubiquitina E1, impedisce la fase iniziale dell'attivazione dell'ubiquitina, che è un prerequisito per l'UBC per catalizzare il successivo trasferimento di ubiquitina. Impedendo l'attivazione dell'ubiquitina, il PYR-41 interrompe l'intera cascata di ubiquitinazione, inibendo così il ruolo dell'UBC nel marcare le proteine per la degradazione. Analogamente, MLN4924 inibisce l'enzima attivatore NEDD8, essenziale per l'attivazione delle E3 ligasi. Poiché le E3 ligasi sono responsabili del trasferimento finale dell'ubiquitina da UBC alle proteine substrato, la loro inibizione da parte di MLN4924 impedisce a sua volta a UBC di partecipare efficacemente all'ubiquitinazione delle proteine. L'Ubistatina A blocca specificamente il riconoscimento delle proteine poliubiquitinate da parte del proteasoma, determinando un ingorgo all'interno del percorso ubiquitina-proteasoma. Questo ingorgo può inibire indirettamente l'UBC riducendo la sua capacità di legare e ubiquitinare nuovi substrati a causa dell'accumulo di proteine ubiquitinate in attesa di degradazione.

Oltre a questi, altre sostanze chimiche come MG132, Bortezomib e Lactacystin sono inibitori del proteasoma che creano un collo di bottiglia nel percorso impedendo la degradazione delle proteine marcate con ubiquitina. Questo accumulo può saturare il sistema dell'ubiquitina, portando a un'inibizione funzionale dell'UBC, poiché diventa sempre più difficile per l'UBC trovare ubiquitina disponibile per marcare le proteine. Gli inibitori dell'enzima deubiquitinante, come IU1, PR-619, HBX 19818, NSC 632839 e G5, modulano ulteriormente il sistema ubiquitina-proteasoma. Inibendo questi enzimi, queste sostanze chimiche causano un aumento delle proteine ubiquitinate, che possono limitare il riciclo dell'ubiquitina e la disponibilità di ubiquitina libera per l'UBC. Ciò si traduce in un'inibizione indiretta dell'attività di UBC, poiché l'enzima ubiquitina-coniugante si basa su una fornitura costante di ubiquitina per attaccarsi ai residui di lisina delle proteine substrato.