TMEM136 Attivatori

I comuni attivatori del TMEM136 includono, a titolo esemplificativo, la forskolina CAS 66575-29-9, il cloridrato di isoproterenolo CAS 51-30-9, l'IBMX CAS 28822-58-4, la PGE1 (prostaglandina E1) CAS 745-65-3 e la (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

Il TMEM136 agisce attraverso vari meccanismi molecolari per aumentare la concentrazione intracellulare di secondi messaggeri come l'AMP ciclico (cAMP), che è una via comune per l'attivazione di questa proteina. La forskolina è nota per la sua stimolazione diretta dell'adenilato ciclasi, che a sua volta aumenta i livelli di cAMP, creando un ambiente favorevole all'attivazione di TMEM136. L'isoproterenolo funziona attraverso la sua interazione con i recettori beta-adrenergici, favorendo l'attività dell'adenilato ciclasi e aumentando di conseguenza i livelli di cAMP. L'aumento di cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), che può portare all'attivazione di TMEM136. Allo stesso modo, l'IBMX contribuisce a questo processo inibendo le fosfodiesterasi, gli enzimi responsabili della degradazione del cAMP, sostenendo così elevate concentrazioni di cAMP e promuovendo l'attivazione mediata dalla PKA del TMEM136.

Dopo la modulazione del cAMP, altri attivatori chimici come la PGE1, l'epinefrina e l'istamina si legano ai rispettivi recettori accoppiati a proteine G, provocando un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e un conseguente aumento del cAMP. Questa cascata di eventi è fondamentale per l'attivazione della PKA, che innesca l'attivazione di TMEM136. Il dibutirril-cAMP bypassa i recettori della superficie cellulare e attiva direttamente la PKA, semplificando l'attivazione di TMEM136. Inoltre, molecole come la L-arginina e il sildenafil agiscono sulla sintesi e sul mantenimento del GMP ciclico (cGMP), che può entrare in cross-talk con la via del cAMP, influenzando così l'attività del TMEM136. Anche Zaprinast e Rolipram, che inibiscono le fosfodiesterasi responsabili rispettivamente della degradazione del cGMP e del cAMP, contribuiscono al pool di nucleotidi ciclici in grado di attivare il TMEM136. Ognuno di questi attivatori chimici, attraverso le loro interazioni uniche con le vie di segnalazione cellulare, svolge un ruolo nella modulazione dello stato di attività di TMEM136.