TMEM12 Attivatori

I comuni attivatori del TMEM12 includono, ma non solo, il Benzamil-HCl CAS 161804-20-2, la forskolina CAS 66575-29-9, il PMA CAS 16561-29-8, l'8-bromo-cAMP CAS 76939-46-3 e la Ionomicina CAS 56092-82-1.

L'attività del TMEM12 viene potenziata attraverso la modulazione di varie vie di segnalazione cellulare e dinamiche ioniche. L'inibizione selettiva dei canali del sodio epiteliali da parte di alcuni composti provoca un accumulo intracellulare di ioni sodio, che modulano le vie sensibili al sodio direttamente collegate al TMEM12, con conseguente aumento della sua attività. Altre molecole stimolano l'adenilato ciclasi, determinando un aumento del cAMP all'interno delle cellule. Questo aumento di cAMP attiva la protein chinasi A, che può fosforilare diversi bersagli che interagiscono con TMEM12, potenziandone indirettamente la funzione. Inoltre, gli analoghi del diacilglicerolo attivano la protein chinasi C, che fosforila le proteine che regolano o interagiscono con il TMEM12, potenziandone il ruolo all'interno della cellula.

Un ulteriore coinvolgimento di TMEM12 nella regolazione dei processi cellulari si osserva quando si manipola la dinamica degli ioni. Gli ionofori di calcio aumentano i livelli di calcio intracellulare, attivando le proteine calcio-dipendenti che possono interagire con TMEM12, aumentandone così l'attività. Al contrario, i chelanti del calcio avviano un processo di adattamento cellulare che può comportare l'attivazione di TMEM12 per ripristinare l'omeostasi del calcio. Gli inibitori delle tirosin-chinasi e dei fattori di ADP-ribosilazione aumentano indirettamente l'attività di TMEM12 modulando le cascate di segnalazione a valle o compensando l'alterazione della struttura degli organelli e del traffico di vescicole. Inoltre, l'alterazione degli stati di fosforilazione, attraverso l'inibizione delle fosfatasi proteiche o il blocco di specifici canali ionici, determina un cambiamento nell'attività di varie proteine, comprese quelle che possono essere coinvolte nel traffico, nella localizzazione o nella regolazione di TMEM12. Per esempio, se viene inibita una fosfatasi che normalmente disfosforila una proteina che interagisce con TMEM12, la fosforilazione persistente di quella proteina potrebbe portare a una upregulation funzionale di TMEM12.