THTPA Inibitori

I comuni inibitori della THTPA includono, a titolo esemplificativo, il metotrexato CAS 59-05-2, il fluorouracile CAS 51-21-8, il raltitrexed CAS 112887-68-0, il pemetrexed disodium CAS 150399-23-8 e il trimetoprim CAS 738-70-5.

Gli inibitori chimici della tiamina trifosfatasi (THTPA) comprendono una serie di composti che interferiscono con il metabolismo dei folati e con i processi cellulari che dipendono dalla tiamina pirofosfato (TPP), la forma attiva della tiamina che la THTPA contribuisce a generare. Il metotrexato, l'aminopterina e il pralatrexato sono inibitori della diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima fondamentale per la sintesi dei folati. Inibendo la DHFR, queste sostanze chimiche riducono la produzione di derivati del folato, diminuendo di conseguenza la richiesta cellulare di TPP. La ridotta richiesta di TPP implica una minore necessità di attività enzimatica del THTPA, riducendo il suo ruolo all'interno della cellula. Analogamente, raltitrexed e pemetrexed colpiscono la timidilato sintasi e altri enzimi dipendenti dai folati, determinando una diminuzione della timidina monofosfato (TMP), un nucleotide necessario per la sintesi del DNA che si basa sui cofattori dei folati. L'inibizione di queste vie da parte di raltitrexed e pemetrexed suggerisce anche una diminuzione del fabbisogno cellulare di TPP, riducendo così l'attività del THTPA.

Altri inibitori, come il 5-fluorouracile, producono metaboliti come il fluorodeossiuridina monofosfato (FdUMP) che ostacolano la timidilato sintasi, influenzando la sintesi del DNA e, di conseguenza, diminuendo la richiesta di processi legati alla TPP. Si può ritenere che il trimetoprim e la pirimetamina, sebbene agiscano principalmente sulla DHFR batterica e parassitaria, abbiano un effetto indiretto sulla DHFR umana. Questa azione suggerirebbe analogamente una riduzione del pool di folati e, quindi, una minore richiesta di attività di TPP e THTPA. Agenti come il sulfametoxazolo e il triamterene, pur non avendo come bersaglio diretto gli enzimi di sintesi del folato, possono determinare una diminuzione dei livelli di folato nelle cellule attraverso l'inibizione dell'assorbimento o della sintesi del folato, che a sua volta ridurrebbe il fabbisogno di TPP. Infine, anche la fluorofenilalanina e il cicloguanil, pur non essendo direttamente correlati al metabolismo dei folati, possono portare a una riduzione dell'attività metabolica cellulare che si traduce in una minore necessità di TPP e dell'attività catalitica del THTPA.