Sec62 Inibitori

Gli inibitori comuni della Sec62 includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Thapsigargina CAS 67526-95-8, la Tunicamicina CAS 11089-65-9, l'Eeyarestatina I CAS 412960-54-4, la Brefeldina A CAS 20350-15-6 e l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Gli inibitori chimici della Sec62 possono interrompere la sua funzione attraverso vari meccanismi legati ai processi di sintesi proteica e di traslocazione del reticolo endoplasmatico (ER). La thapsigargina e l'acido ciclopiazonico sono due di questi inibitori che hanno come bersaglio l'ATPasi del Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico (SERCA), portando a una disregolazione dell'omeostasi del calcio. Questo aumento della concentrazione di calcio citosolico può avere un impatto negativo sui processi calcio-dipendenti, compresi quelli su cui Sec62 si basa per la traslocazione post-traduzionale nell'ER. Analogamente, il Gossypol induce uno stress ER, che a sua volta può compromettere il funzionamento di Sec62, sovraccaricando il suo meccanismo di traslocazione proteica. Il salubrinale, invece, inibisce la de-fosforilazione di eIF2α, con conseguente riduzione della sintesi proteica globale, limitando così la disponibilità di polipeptidi nascenti per la traslocazione di Sec62 nel lume dell'ER.

Eeyarestatin I e il suo derivato, EerI, interrompono la via di degradazione associata all'ER (ERAD) prendendo di mira la p97 ATPasi e le attività di deubiquitinazione associate. Poiché Sec62 svolge un ruolo nella via ERAD traslocando le proteine mal ripiegate dall'ER al citosol, la sua funzione è compromessa quando la via ERAD è inibita. La brefeldina A ostacola anche l'attività di Sec62 interrompendo il trasporto tra l'ER e l'apparato di Golgi. Ciò avviene attraverso l'inibizione del fattore di ADP-ribosilazione (ARF), essenziale per il mantenimento della via secretoria da cui Sec62 dipende parzialmente. L'acido suberoilanilide idrossamico (SAHA) esacerba questo effetto aumentando il misfolding proteico all'interno dell'ER, che può inibire indirettamente la funzione di Sec62 aggiungendo stress al processo di traslocazione della proteina. Infine, Ceapin-A7 ha come bersaglio ATF6, coinvolto nella risposta allo stress dell'ER, e inibendo questo fattore di trascrizione può ridurre il ruolo di Sec62 nella gestione dello stress dell'ER. Anche il meccanismo della tunicamicina, che blocca la glicosilazione N-linked, contribuisce a interrompere la funzione di Sec62, poiché lo stato di glicosilazione può influenzare i processi di traslocazione delle proteine in cui Sec62 è coinvolto. L'MG-132 completa gli effetti di questi inibitori causando l'accumulo di proteine poliubiquitinate, che portano a uno stress ER prolungato e a un sovraccarico del sistema che Sec62 è progettato per gestire.