Pol II-H Attivatori

I comuni attivatori della Pol II-H includono, a titolo esemplificativo, DRB CAS 53-85-0, Amiloride - HCl CAS 2016-88-8, Flavopiridol CAS 146426-40-6, ICRF-193 CAS 21416-68-2 e Trichostatin A CAS 58880-19-6.

Gli attivatori chimici della Pol II-H svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della sua attività trascrizionale attraverso varie vie biochimiche. Il bromo-ADP-ribosio funge da substrato per gli enzimi della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) che, una volta attivati, aggiungono unità di ADP-ribosio alle proteine bersaglio. Quando la Pol II-H è modificata in questo modo, il suo ruolo nei processi di riparazione del DNA è potenziato grazie al maggiore reclutamento e alla stabilizzazione del macchinario di trascrizione nei siti di danno. Inoltre, DRB agisce su Pol II-H inibendo i regolatori trascrizionali negativi. Di conseguenza, DRB rafforza indirettamente l'attività di Pol II-H riducendo i vincoli imposti da questi regolatori, facilitando così una risposta trascrizionale più robusta. Analogamente, l'amiloride, pur essendo nota principalmente come inibitore dei canali del sodio, può indurre cambiamenti nell'omeostasi ionica cellulare che sono in grado di potenziare l'attività trascrizionale di Pol II-H, illustrando la natura interconnessa dei processi cellulari e il loro impatto sulla trascrizione.

Un altro livello di regolazione è evidente con il flavopiridolo, che ha come bersaglio il complesso CDK9/ciclina T1, noto anche come fattore positivo di allungamento della trascrizione b (P-TEFb). Inibendo questo complesso, il flavopiridolo porta a un aumento della fosforilazione del dominio C-terminale (CTD) di Pol II-H, che è un passaggio critico per le fasi di iniziazione e allungamento della trascrizione. L'attivazione di Pol II-H da parte di ICRF-193 è facilitata dalla sua interazione con la topoisomerasi II, che porta al rilassamento del DNA, un'azione che può potenzialmente potenziare le attività trascrizionali di Pol II-H. Inoltre, la tricostatina A, un noto inibitore dell'istone deacetilasi, porta a una conformazione più aperta della cromatina, fornendo così a Pol II-H un maggiore accesso ai modelli di DNA. Analogamente, il blocco dei recettori dell'istamina da parte dell'Astemizolo può determinare un rimodellamento della cromatina che facilita l'attività di Pol II-H. L'interruzione delle interazioni della bromodomina BET con la cromatina da parte di JQ1 fornisce un altro meccanismo attraverso il quale l'attività trascrizionale di Pol II-H può essere regolata, sottolineando l'importanza della dinamica della cromatina nella funzione di Pol II-H. La caffeina, inibendo le fosfodiesterasi e aumentando di conseguenza i livelli di cAMP, può attivare le vie di segnalazione PKA che aumentano l'efficienza trascrizionale di Pol II-H. Anche l'inibizione dell'attività istone acetiltransferasi di p300/CBP da parte di A-485 può portare ad alterazioni dei pattern di acetilazione degli istoni che favoriscono la trascrizione mediata da Pol II-H. L'attivazione della Pol II-H da parte del triptolide comporta la modificazione covalente della subunità XPB del fattore di trascrizione IIH (TFIIH), con conseguente aumento dell'attività trascrizionale. Infine, l'inibizione selettiva di alcune polimerasi dell'RNA da parte dell'α-amenitina può provocare un'innalzamento compensatorio dell'attività di Pol II-H, in quanto la cellula cerca di mantenere i processi trascrizionali essenziali.