PDH-E1β Inibitori

I comuni inibitori della PDH-E1β includono, ma non solo, il Radicicol CAS 12772-57-5, la Novobiocina CAS 303-81-1, la soluzione di Triacsin C in DMSO CAS 76896-80-5, l'acido ossamico CAS 471-47-6 e l'acido α-Ciano-4-idrossicinnamico CAS 28166-41-8.

Gli inibitori chimici della PDH-E1β mirano a vari aspetti della sua attività e regolazione all'interno della cellula. Il Radicicol e la Novobiocina interagiscono con l'Hsp90, una proteina chaperone che aiuta il ripiegamento e la funzione di una serie di proteine clienti, tra cui le chinasi che fosforilano la PDH-E1β. Il loro legame interrompe la funzione di Hsp90, portando potenzialmente alla destabilizzazione e alla diminuzione dell'attività di queste chinasi, riducendo così la fosforilazione e l'inibizione di PDH-E1β.

Inoltre, la triacsina C inibisce l'acil-CoA sintetasi a catena lunga, diminuendo così i livelli di acil-CoA, necessari per l'acetilazione e l'inibizione della PDH-E1β. L'ossamato agisce come inibitore competitivo della lattato deidrogenasi, spostando l'equilibrio del piruvato verso la formazione di lattato, lontano dalla PDH-E1β. Inibendo la lattato deidrogenasi, l'ossamato può portare all'accumulo di piruvato, con conseguente inibizione a feedback della PDH-E1β. Allo stesso modo, l'α-ciano-4-idrossicinnamato blocca il trasportatore mitocondriale del piruvato, riducendo il trasporto del piruvato nei mitocondri dove opera la PDH-E1β, inibendo così l'enzima limitando la disponibilità di substrato. L'α-chetobutirrato compete con il piruvato nel sito attivo della PDH-E1β, impedendo all'enzima di catalizzare la sua normale reazione. Il fenilbutirrato, inibendo il metabolismo della glutammina, riduce la produzione di substrati per il ciclo TCA, il che può abbassare l'attività della PDH-E1β a causa del ridotto flusso di substrati attraverso il ciclo. Il fumarato monometilico inibisce la succinato deidrogenasi nel ciclo TCA, il che può causare uno squilibrio negli intermedi del ciclo che influisce indirettamente sull'attività della PDH-E1β. Il gossipolo ha come bersaglio diverse deidrogenasi e potrebbe inibire la PDH-E1β interferendo con la sua attività deidrogenasica. Infine, il menadione esaurisce i gruppi tiolici attraverso cicli redox, potenzialmente interrompendo il meccanismo catalitico di enzimi tiolo-dipendenti come la PDH-E1β, portando alla sua inibizione.