PADI3 Inibitori

I comuni inibitori della PADI3 includono, a titolo esemplificativo, la streptonigrina CAS 3930-19-6, il disulfiram CAS 97-77-8, l'ossido di fenilarsina CAS 637-03-6, la 1,10-fenantrolina CAS 66-71-7 e l'MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Gli inibitori chimici della PADI3 comprendono una serie di composti che hanno come bersaglio il sito attivo dell'enzima o cofattori essenziali per impedire la sua funzione catalitica. La cl-amidina, una molecola a base di aloacetamidina, e il suo derivato più potente BB-Cl-amidina, agiscono modificando covalentemente il residuo di cisteina del sito attivo di PADI3, inibendo così irreversibilmente la funzione dell'enzima. Il meccanismo di inibizione prevede il blocco della capacità dell'enzima di convertire i residui di arginina in citrullina sui substrati proteici, che è l'attività caratteristica di PADI3. Analogamente, GSK199 è una piccola molecola che si lega direttamente al sito attivo di PADI3, inibendo selettivamente la sua attività impedendo il processo di deiminazione. Un altro inibitore covalente, TDFA, colpisce PADI3 formando un addotto stabile con la cisteina catalitica, essenziale per l'azione dell'enzima sui residui di arginina.

Inoltre, la streptonigrina e il disulfiram alterano la funzione di PADI3 con meccanismi diversi. La streptonigrina interagisce con il ferro, generando specie reattive dell'ossigeno che modificano e inibiscono la cisteina catalitica della PADI3. Il disulfiram, noto per la sua capacità di chelare gli ioni metallici, può inibire la PADI3 legandosi agli ioni calcio necessari o interagendo con i gruppi tiolici essenziali dell'enzima, compromettendone l'attività catalitica. Anche l'ossido di fenilarsina e l'o-fenantrolina inibiscono la PADI3 interagendo rispettivamente con i gruppi tiolici o con gli ioni metallici chelanti, fondamentali per la funzione dell'enzima. Brequinar, inibendo la biosintesi delle pirimidine, porta a una riduzione dei livelli di nucleotidi, che sono noti per regolare le attività enzimatiche, compresa quella di PADI3. MLN4924 agisce indirettamente su PADI3 inibendo l'enzima attivante NEDD8, che può alterare lo stato di neddilazione delle proteine cellulari, modificando potenzialmente la conformazione o la stabilità di PADI3. NSC95397 inibisce la fosfatasi Cdc25, che potrebbe portare a cambiamenti nella progressione del ciclo cellulare e influenzare indirettamente i meccanismi di regolazione o la disponibilità di substrato di PADI3. Infine, lo zinco piritione può legarsi a PADI3, alterandone potenzialmente la struttura o l'interazione con il substrato, con conseguente inibizione della sua attività enzimatica.