MMR2 Inibitori

I comuni inibitori della MMR2 includono, a titolo esemplificativo, la caffeina CAS 58-08-2, l'olaparib CAS 763113-22-0, l'etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptoteina CAS 7689-03-4 e il metotrexato CAS 59-05-2.

Gli inibitori chimici di MMR2 comprendono una serie di composti che ostacolano la capacità della proteina di svolgere il suo ruolo vitale nella riparazione dei mismatch nell'ambiente cellulare. La caffeina, in quanto inibitore della fosfodiesterasi, aumenta il cAMP intracellulare, che a sua volta attiva la protein chinasi A. L'attivazione di questa chinasi può portare alla fosforilazione di MMR2, una modifica che può alterare l'attività della proteina, riducendo di fatto la sua capacità di correggere i mismatch nel DNA. Analogamente, olaparib, per la sua azione di inibitore di PARP, porta all'accumulo di rotture del DNA a singolo filamento. Queste rotture possono deviare il meccanismo di riparazione del DNA verso percorsi diversi dalla riparazione dei mismatch, tassando indirettamente MMR2 e ostacolando la sua funzione correttiva.

Agenti come l'etoposide e la camptoteina colpiscono le topoisomerasi, stabilizzando i complessi DNA-topoisomerasi e impedendo la legatura dei filamenti di DNA. Ne consegue un accumulo di rotture del DNA, che possono sovraccaricare il meccanismo di riparazione cellulare, compresa la MMR2, e inibire indirettamente la sua funzione. Il metotrexato, attraverso l'inibizione della diidrofolato reduttasi, porta a una deplezione dei pool di nucleotidi, con conseguente aumento dei mismatch del DNA. Questi mismatches possono superare la capacità di riparazione di MMR2, portando a un'inibizione indiretta della sua attività. Analogamente, il cisplatino, formando addotti e legami crociati del DNA, può sequestrare la proteina MMR2 ed esaurire le sue capacità di riparazione, mentre la mitomicina C, introducendo legami crociati tra i filamenti di DNA, può sopraffare il sistema di riparazione del DNA, distogliendolo dalla sua normale funzione di riparazione dei mismatch. Inoltre, l'afidicolina e l'idrossiurea, inibendo rispettivamente le DNA polimerasi e la ribonucleotide reduttasi, determinano uno stress replicativo e una riduzione dei substrati necessari per la riparazione del DNA. Ciò può saturare la capacità di riparazione di MMR2 e mettere a dura prova la sua capacità di mantenere l'integrità genomica. Infine, il 5-fluorouracile, dopo essere stato metabolizzato, porta a un aumento dell'incorporazione di uracile nel DNA, che può sovraccaricare la capacità di riparazione di MMR2, mentre l'actinomicina D, intercalandosi nel DNA, interrompe la replicazione e la trascrizione, il che può portare a una moltitudine di lesioni del DNA che la proteina MMR2 deve elaborare, inibendo così indirettamente la sua funzione.