KLHL11 Attivatori

I comuni attivatori di KLHL11 includono, a titolo esemplificativo, l'inibitore del proteasoma I CAS 158442-41-2, il bortezomib CAS 179324-69-7, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'epossomicina CAS 134381-21-8 e la lattacistina CAS 133343-34-7.

Gli inibitori del proteasoma, come l'Inibitore del Proteasoma I, il Bortezomib, l'MG132, l'Epoxomicina, la Lattacistina e il Velcade, impediscono direttamente la degradazione delle proteine da parte del sistema ubiquitina-proteasoma. L'inibizione di questo sistema porta a un aumento della concentrazione cellulare di proteine, tra cui il KLHL11, consentendogli di mantenere le sue funzioni cellulari più a lungo di quanto non farebbe in condizioni proteolitiche normali.

Altri composti, vale a dire MLN4924, PYR-41 e IU1, interagiscono con la via ubiquitina-proteasoma ma in fasi diverse. MLN4924 interrompe la neddilazione delle ubiquitin ligasi cullina-RING, con conseguente aumento della stabilità delle proteine su vari substrati. PYR-41 ha come bersaglio proprio l'inizio del processo di ubiquitinazione, bloccando l'enzima attivatore dell'ubiquitina E1 e potenzialmente aumentando di conseguenza i livelli di KLHL11. IU1, inibendo la deubiquitinasi USP14, può portare a un accumulo di forme ubiquitinate di KLHL11, impedendone il normale riciclo e la degradazione. La clorochina agisce con un meccanismo diverso come inibitore dell'autofagia, portando potenzialmente alla ritenzione di KLHL11 impedendone la degradazione lisosomiale. Questo, insieme all'inibizione dell'attività della calpaina e del proteasoma da parte dell'ALLN, contribuisce allo stesso effetto generale di aumentare la presenza di KLHL11 all'interno della cellula. LiCl inibisce GSK-3, una chinasi coinvolta nell'ubiquitinazione e nella degradazione di molte proteine. Impedendo questo processo, il LiCl può contribuire a un minore turnover di KLHL11, aumentandone la stabilità e l'attività cellulare.