hMLH3 Inibitori

I comuni inibitori di hMLH3 includono, a titolo esemplificativo, camptothecin CAS 7689-03-4, etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, trifluorotimidina CAS 70-00-8, cisplatino CAS 15663-27-1 e mitomicina C CAS 50-07-7.

Gli inibitori chimici di hMLH3 possono esercitare i loro effetti inibitori attraverso vari meccanismi che compromettono i processi di replicazione e riparazione del DNA in cui hMLH3 funziona normalmente. La camptoteina e l'etoposide hanno come bersaglio enzimi essenziali per la replicazione del DNA; inibendo la topoisomerasi I e II, rispettivamente, questi composti creano uno scenario in cui la forcella di replicazione viene destabilizzata o arrestata, portando a una diminuzione della fedeltà di replicazione e a un sovraccarico del sistema di riparazione dei mismatch, compreso hMLH3. La trifluridina, un analogo del nucleoside, si incorpora nel DNA e ne altera la normale funzione. Ciò provoca la formazione di lesioni del DNA, sovraccaricando la capacità di riparazione di proteine come hMLH3. Il cisplatino e la mitomicina C causano il reticolo dei filamenti di DNA, creando danni complessi al DNA che richiedono una riparazione. I legami crociati generati possono saturare la capacità di riparazione di hMLH3, portando a un'inibizione funzionale della sua attività.

Continuando con l'inibizione indiretta di hMLH3, gli inibitori di PARP come Olaparib, Talazoparib, Rucaparib e Veliparib aumentano il danno al DNA impedendo la riparazione delle rotture a singolo filamento, intrappolando gli enzimi PARP sul DNA e causando un blocco delle forche di replicazione. Questo accumulo di danni al DNA inibisce indirettamente hMLH3, imponendo al sistema di riparazione dei mismatch una richiesta elevata che non è in grado di soddisfare. Il metotrexato e il 5-fluorouracile interferiscono con la sintesi dei nucleotidi, fondamentale per la replicazione e la riparazione del DNA. Limitando la disponibilità di nucleotidi, questi farmaci inibiscono indirettamente hMLH3 riducendo i substrati necessari per la sintesi del DNA, portando a uno stress da replicazione in cui hMLH3 è attivo. La gemcitabina riduce ulteriormente il pool di deossinucleotidi inibendo la ribonucleotide reduttasi, che inibisce indirettamente hMLH3 compromettendo la sintesi e la riparazione del DNA, creando un ambiente in cui hMLH3 non può operare efficacemente. Questi inibitori chimici, pur non avendo come bersaglio diretto hMLH3, portano a un'inibizione funzionale di hMLH3 compromettendo l'integrità dei sistemi di replicazione e riparazione del DNA, processi essenziali per il corretto funzionamento di hMLH3.